技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及L-鳥氨酸阿司匹林復鹽及其制備方法和應用。?

背景技術

高脂血癥是由于人體脂質代謝紊亂，血漿內脂質濃度超過正常范圍的一種病癥，因脂質多與血漿中蛋白結合，故又稱高脂蛋白血癥。主要表現為血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平過高或高密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平過低。血漿中的膽固醇、甘油三酯是動脈粥樣硬化斑塊中的主要成分，高脂血癥不但直接參與和促進動脈硬化的形成，而且通過改變血液流變性而促進微血栓的形成，引起微循環障礙，導致了心腦血管病的發生和發展，是心血管疾病的重要危險因素之一。因此，調節血脂和改善血液流變性對心血管病的防治具有重要意義。隨著人們生活水平的提高，高脂血癥的發病率逐年上升，已成為當前研究的熱點。近年來，醫藥學的不斷發展和研究，大規模臨床實驗強化降脂療效和安全性結果的公布，他汀類藥物成為降低血脂有效的藥物，以作為臨床心血管病防治的基礎用藥。然而，任何一種藥物都會存在潛在的毒性和不良反應，并會隨著劑量的增加而加大，而且降脂藥物經過肝臟并不能減少肝臟的脂質沉積，有時反而會加重肝損害。因此，積極尋找一種有效降脂保肝的藥物具有重大意義。?

L-鳥氨酸在體內的主要作用是參與尿素循環，能迅速激活肝細胞內的尿素循環，將機體在病態下產生的有害的二氧化碳及氨通過尿素循環排出體外，使得肝臟內酶代謝逐步恢復，從而使得肝臟的活力得到恢復，起到保肝、護肝的作用。有研究資料證明，L-鳥氨酸能促進下丘腦分泌生長激素，而生長激素能夠促進糖與脂肪的代謝以及蛋白質的合成，因此，L-鳥氨酸能夠促進脂質代謝和激活尿素循環，為機體提供更多能量并降低血氨。而阿司匹林能使PG合成酶(環加氧酶)活性中心的絲氨酸乙酸化而失活，降低ADP、膠原和人凝血酶誘導的血小板聚集率，減少血小板中TAX₂(血栓素)的生成而抗血小板聚集及抗血栓形成，臨床用于防治血栓形成及血栓栓塞性疾病。目前國內外未見L-鳥氨酸阿司匹林制備方法的報道，亦沒有L-鳥氨酸阿司匹林用于制備降脂保肝藥的報道。?

發明內容

本發明的目的是針對上述技術問題，提供一種L-鳥氨酸阿司匹林復鹽。?

本發明的另一個目的是提供上述L-鳥氨酸阿司匹林復鹽的制備方法。?

本發明還有一個目的是提供上述L-鳥氨酸阿司匹林復鹽在制備降脂保肝藥中的應用。?

本發明的目的通過以下技術方案實現：?

一種L-鳥氨酸阿司匹林復鹽，該復鹽是通過下列方法制備得到的：?

方法一：配制游離L-鳥氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林進行反應，得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的溶液，再將其以結晶的形式析出；或者?

方法二：將阿司匹林的乙醇溶液與游離L-鳥氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的沉淀，然后將沉淀溶解得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的水溶液，再進行重結晶，即得。?

所述的L-鳥氨酸阿司匹林復鹽，其晶體中L-鳥氨酸與阿司匹林的摩爾比為1:1。?

所述的L-鳥氨酸阿司匹林復鹽，該復鹽中水楊酸含量在0.2Wt%以下。?

所述L-鳥氨酸阿司匹林復鹽的制備方法，該方法包括下列步驟：?

方法一：配制游離L-鳥氨酸的水溶液，再向其中加入阿司匹林，使兩者充分反應，得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的溶液，再將其以結晶的形式析出；或者?

方法二：將阿司匹林的乙醇溶液與游離L-鳥氨酸的乙醇溶液混合，得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的沉淀，然后將沉淀溶解得到L-鳥氨酸阿司匹林鹽的水溶液，再進行重結晶，即得。?

所述的制備方法，其中游離L-鳥氨酸是通過下列方法得到的：從發酵液中提取、化學合成、酶反應、或者將L-鳥氨酸鹽通過脫鹽得到。?

所述的制備方法，其中反應物中L-鳥氨酸與阿司匹林的摩爾比為0.5~2：1，反應溫度為10℃-25℃。?

上述的制備方法的方法一中阿司匹林的投料方式為：阿司匹林的晶體或粉末或溶液投入游離L-鳥氨酸的水溶液。?

所述的制備方法，其中結晶方法為：向L-鳥氨酸阿司匹林鹽的溶液中添加溶析劑，或者降低溶液的溫度，或者蒸發溶液的溶劑，或者向溶液中添加晶種使之析出結晶，或者這些方法的組合。?

所述的制備方法，其中結晶方法中L-鳥氨酸阿司匹林鹽溶液為其水溶液，其質量濃度為30%~60%。?

所述的制備方法，結晶過程中溫度控制在-10℃~25℃，優選0~20℃。?