發明領域

本說明書涉及MET抑制劑在增強腫瘤患者放射治療功效中的用途。

技術背景

雖然放射治療已成功用于治療癌癥患者，但是其可能無法根除腫瘤，后者會以更加具有侵略性的表型復發。與此一致，動物模型的經典研究揭示了電離輻射(IR)的矛盾的促轉移作用。放射治療后的腫瘤進展可能是由于“癌癥干細胞”亞群體的正向選擇，其在本質上是耐輻射的。然而，顯著的證據表明，除了選擇之外，IR促進了一種針對組織再生的適配表型，其可能表現為轉移行為。該表型被定義為對于DNA損傷的“應激并恢復型(stress-and-recovery)”響應，其在單細胞和組織水平上都有發生。在單細胞中，對于DNA損傷的檢測得出了特定的分子機制，其主要由阻礙了復制和活性DNA的修復的ATM-p53途徑(axis)調節。如果損傷是不可逆的，正常細胞即程序性地進行凋亡，或通過衰老來休眠其增殖能力。然而，在突變細胞死亡后，組織必須恢復足夠的細胞數目和模式，以恢復原始的結構和功能。從而，再生(或“創傷愈合”)被存活下來的正常細胞或腫瘤細胞所啟動。如體外觀察到的，該過程包括例如從傷口邊緣脫離、獲得成纖維細胞表型、遷移至受損區域、以及可能存在的增殖等步驟。整個過程被稱為“上皮-間質轉化”(EMT)，一個強調形態學特征的術語。最近，該過程也被定義為“侵襲性生長(IG)”一個強調與癌癥相關的功能性方面的用語。目前普遍承認EMT/IG是組織發育和再生的生理性程序，其被癌細胞篡奪以表現出入侵性和轉移性。EMT/IG在癌細胞中的活化(a)有時候是由于支持克隆選擇的遺傳損傷；(b)更多時候是由于針對不利環境條件的適應性響應。

因此，EMT/IG是一種由幾個特定轉錄因子最終控制的遺傳程序，并由一些胞外信號調節。后者包括分散因子(scatter?factor)，例如肝細胞生長因子(HGF)和巨噬細胞刺激蛋白(MSP)，它們結合屬于Met家族的酪氨酸激酶受體。

發明內容

因此需要用于增強腫瘤患者放射治療的功效的改善的解決方案。

本說明書的目標是提供該改善的解決方案。

根據本發明，上述目標已經由在之后的權利要求中特別重復提到的主題所完成，其應被理解為本說明書的一個完整的組成部分。

本發明的一個實施方式提供了Met抑制劑在治療腫瘤(優選表現出失控的Met途徑的腫瘤)患者中的用途，其中該Met抑制劑選自：

i)抗-Met單克隆抗體，

ii)含有該抗-Met單克隆抗體的互補決定區(CDR)的遺傳工程化的抗體，和

iii)含有該抗-Met單克隆抗體的互補決定區(CDR)的(i)或(ii)的片段，或其組合，其中該Met抑制劑能夠誘導對MET基因所編碼的受體的下調和降低和/或去除患者對放射治療的抗性。

在優選的實施方式中，該抗-Met單克隆抗體是由雜交瘤細胞系ICLC?PD?05006產生的DN30抗-Met單克隆抗體。

在進一步優選的實施方式中，包含于a)遺傳工程化的抗體或b)抗-Met單克隆抗體或遺傳工程化的抗體的片段中的互補決定區(CDR)是DN30抗-Met單克隆抗體的CDR，該CDR的氨基酸序列如SEQ?ID?No.：12-14和20-22所示。

本說明書的另一實施方式涉及用于(例如，通過基因療法)治療腫瘤(優選表現出失控的Met途徑的腫瘤)患者的編碼Met抑制劑的核苷酸序列，所述Met抑制劑選自：

i)抗-Met單克隆抗體，

ii)含有該抗-Met單克隆抗體的互補決定區(CDR)的遺傳工程化的抗體，和

iii)含有該抗-Met單克隆抗體的互補決定區(CDR)的(i)或(ii)的片段，或其組合，

其中所述Met抑制劑能夠誘導對MET基因所編碼的受體的下調和降低和/或去除患者對放射治療的抗性。

在優選的實施方式中，該抗-Met單克隆抗體是由雜交瘤細胞系ICLC?PD?05006產生的DN30抗-Met單克隆抗體。

在優選的實施方式中，包含于編碼a)遺傳工程化的抗體或b)抗-Met單克隆抗體或遺傳工程化的抗體的片段的核苷酸序列中的互補決定區(CDR)是DN30抗-Met單克隆抗體的CDR，該CDR的氨基酸序列如SEQ?ID?No.：12-14和20-22所示。

根據一個優選的實施方式，該Met抑制劑i)以可溶性蛋白的形式通過注射或輸液來進行給藥，或ii)通過載體的方式進行全身性或腫瘤內給藥。