技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，更具體的是涉及一種新的測定細(xì)胞色素P450代謝活性的“cocktail”探針?biāo)幬锝M合物，通過其藥代動力學(xué)參數(shù)的變化來評價藥物對大鼠CYP450亞型CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4體內(nèi)、體外代謝活性的影響。

背景技術(shù)

細(xì)胞色素P450氧化酶(cytochrome?P450，CYP450)是藥物在人體內(nèi)氧化代謝最主要的酶，其中CYP1A2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，CYP2E1和CYP3A4是最主要的亞型，含量約占肝內(nèi)CYP450總量的80％以上，且經(jīng)肝臟代謝的藥物中90％以上是由這6種亞型代謝的。

許多因素如遺傳因素、年齡、性別、疾病和環(huán)境等都可以影響CYP450的活性，CYP450的活性可影響藥物的代謝過程，從而影響藥物的療效；而且藥物對CYP450可以產(chǎn)生誘導(dǎo)或者抑制作用，從而影響其他經(jīng)此酶代謝的藥物而發(fā)生藥物相互作用和不良反應(yīng)。目前臨床上絕大多數(shù)患者都在多藥并用，尤其是老年人，每天同時服用4～5種藥物的情況極為普遍，隨之而來的藥物相互作用所致的不良反應(yīng)也日趨嚴(yán)重，這已成為處方醫(yī)師和患者必須認(rèn)真考慮的一個重要而又現(xiàn)實的問題。藥物相互作用一般分為藥動學(xué)相互作用和藥效學(xué)相互作用兩大類。藥動學(xué)相互作用可發(fā)生在吸收、分布、代謝、排泄4個階段，其中代謝性相互作用發(fā)生率最高，約占藥動學(xué)相互作用的40％，臨床意義也最為重要，而代謝性相互作用的96％是由CYP450酶系介導(dǎo)的。目前歐美各國已經(jīng)把對CYP450的活性測定用于新藥篩選及代謝研究，并把它列為新藥申報必須進行的一項實驗。我國頒布的《化學(xué)藥物非臨床藥代動力學(xué)研究技術(shù)指導(dǎo)原則》中也已積極倡導(dǎo)對CYP450的活性進行研究。

在新藥篩選和發(fā)現(xiàn)階段，對新化學(xué)實體(new?chemical?entities，NCE)進行藥代動力學(xué)的綜合評價，預(yù)測和完善化合物的最佳結(jié)構(gòu)，已經(jīng)成為新藥研究中的一個非常重要的內(nèi)容。良好的藥動學(xué)參數(shù)和代謝特征是具有發(fā)展前景的先導(dǎo)化合物所必備的。因此，在新藥研發(fā)過程中常通過評估NCE對CYP450特異性探針底物在體外代謝體系中代謝的影響程度，判斷NCE對CYP450的抑制作用，從而預(yù)測它在體內(nèi)可能引起的藥物相互作用，為進一步的藥物臨床試驗提供有價值的信息。但是體外與體內(nèi)真實的生理環(huán)境有很大不同，可能造成藥物代謝的差異。因此預(yù)測藥物相互作用應(yīng)該體內(nèi)、體外研究相結(jié)合。面對大量組合化學(xué)技術(shù)產(chǎn)生的大量化合物和傳統(tǒng)制備分離技術(shù)得到的天然產(chǎn)物中的成分，需要采用快速、簡便并且結(jié)果可靠的體內(nèi)外實驗方法和技術(shù)進行篩選以供進一步的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。