技術領域

本發明涉及包含藥物等有效成分的緩釋性脂質體組合物。

背景技術

需要頻繁給藥的藥劑帶來的頻繁往返醫院、穿刺等痛苦對患者而言是很大的負擔。另外，伴隨著吞咽困難的患者難以經口服用藥物，因此尋求口服給藥以外的給藥方法。對于認知功能障礙患者、腦病、帕金森病等需要監護者的患者而言，難以管理其自行服藥，因此尋求口服給藥以外的給藥方法、不需要頻繁給藥的治療方法的可選項。進而，對于自主神經失調等一旦藥效消失就會立即對日常生活造成障礙的患者而言，也尋求藥效不會在短時間內消失、可以長期維持效果的治療方法?；蛘撸P于手術后的疼痛，由于藥效消失后就會立即感受到無法忍受的疼痛，因此可能會影響康復、成為推遲出院的原因。因此，可以認為如果手術后5～7天內能夠持續發揮藥效來抑制疼痛，則可促進手術后的恢復，及早出院。

由此，能夠長期持續發揮藥效的緩釋制劑在所有疾病領域中均作為提高患者的生活質量(QOL)的制劑而備受期待。

目前為止所研究的緩釋制劑的大部分為使用了聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的微球。例如，研究了使用已知作為阿爾茨海默氏認知功能障礙治療劑的Aricept(注冊商標，Eisai?Co.,Ltd.)的有效成分即鹽酸多奈哌齊的PLGA微球，其能夠得到持續的釋放性(非專利文獻1)。然而，使用PLGA時，特別是難以高濃度且高效率地包封水溶性藥物，為了得到高藥物包封量，還有未完成的課題。另外，使用PLGA時，在制備工序中使用有機溶劑，因此必須去除有機溶劑這一點(例如專利文獻1、2)、隨著分解而使局部酸性增強從而引起炎癥這一點也成為大的問題。

另外，還研究了使用布比卡因等局部麻醉藥的緩釋制劑的給藥途徑，但是能夠在手術后、盡可能緩解連續5～7天的疼痛的充分時間內的持續性依舊是研究課題(非專利文獻2)。另外，多囊脂質體(MVL)是作為用于向局部或者全身送達藥物的脂質基的緩釋性藥物載體而開發(專利文獻1、2)的，對于此，藥物包封量、緩釋時間還不能說是充分的。

現有技術文獻

專利文獻

專利文獻1：日本特表2001－505224號公報

專利文獻2：日本特表2001－522870號公報

非專利文獻

非專利文獻1：Biomaterials28(2007)1882－1888

非專利文獻2：Anesthesiology101(2004)133－137

發明內容

發明要解決的問題

本發明的目的在于提供一種通過使藥物沿離子梯度從外部向內部轉移而能夠以高效且高包封量地導入藥物，進而在臨床上維持充分有效濃度的、具有緩釋性的脂質體組合物及其制造方法。

用于解決問題的方案

上述課題可由本發明得以解決。

(1)一種脂質體組合物，其具有第一脂質體和多個第二脂質體，所述第一脂質體具有由多層脂雙層形成的外膜；所述第二脂質體收容在由該外膜界定的第一脂質體內部區域中、并具有由多層脂雙層形成的外膜，所述脂質體組合物具有由該第二脂質體的外膜界定的第二脂質體內部區域，并且至少該第二脂質體內部區域與前述第一脂質體的外部之間形成有離子梯度。

(2)根據上述(1)所述的脂質體組合物，其中，前述離子梯度為質子濃度梯度，前述第二脂質體內部區域的pH、或者前述第二脂質體內部區域以及前述第一脂質體的內部區域的pH比前述第一脂質體的外部的pH低。

(3)根據上述(1)或(2)所述的脂質體組合物，其中，前述第一脂質體具有1～20μm范圍內的平均粒徑。

(4)根據上述(1)～(3)的任一項所述的脂質體組合物，其中，前述第二脂質體內部區域、或者前述第二脂質體以及前述第一脂質體的內部區域中含有藥物。

(5)根據上述(4)所述的脂質體組合物，其中，含有相對于總脂質以摩爾比(mol/mol)計為0.05以上的前述藥物。

(6)根據上述(1)～(5)的任一項所述的脂質體組合物，其中，前述第一脂質體以及前述第二脂質體的脂質膜由包含磷脂和膽固醇的脂質構成。

(7)根據上述(6)所述的脂質體組合物，其中，前述磷脂為飽和磷脂。