技術(shù)領(lǐng)域：

本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種冠酮素Coronalon的化學(xué)全合成制備新方法。

背景技術(shù)：

植物活性次生代謝產(chǎn)物是人類挖掘醫(yī)藥和農(nóng)藥的寶庫，然而具有應(yīng)用開發(fā)潛質(zhì)的眾多植物(藥用等)活性成分其很大部分在植物原料中的含量往往都很低，這長期一直嚴重制約著人們對它們實現(xiàn)有效的發(fā)掘和開發(fā)利用。研究能有效提高植物活性成分合成積累的新誘導(dǎo)技術(shù)方法有著其現(xiàn)實重要的需求，而理想誘導(dǎo)劑的發(fā)掘研發(fā)則是推進這一進程的關(guān)鍵。

植物活性次生代謝產(chǎn)物與植物的防御功能有著極為緊密的聯(lián)系，它們的生物合成積累很大程度上能通過植物相關(guān)防御反應(yīng)的激活來激活，這其中信號分子的信息傳遞起到有至關(guān)重要的作用，也就是說相關(guān)信號分子能有效誘導(dǎo)提高植物防御相關(guān)潛在活性成分的合成積累。在眾多防御相關(guān)信號分子中，JA、Me-JA以及JA-L-Ile(JAI)被證實是激活植物防御進而激活植物活性成分合成積累最為有效的信號分子。然而這些植物內(nèi)源信號分子受自身調(diào)節(jié)機制的嚴格調(diào)控，很容易被植物自身的代謝機制快速降解失活，其誘導(dǎo)激活功能相應(yīng)也較難以持久，結(jié)果是實際能激活植物活性成分合成積累的效能總體有限，因而它們直接作為誘導(dǎo)激活劑在推進植物低含量高價值活性成分的開發(fā)利用方面存在顯著的局限性。

植物內(nèi)源相關(guān)信號作為誘導(dǎo)激活劑所存在的以上顯著局限性促使科學(xué)家們將獲得理想誘導(dǎo)劑的希望寄托在了發(fā)掘和探索相關(guān)天然信號的結(jié)構(gòu)功能類似物上，而這其中的一個經(jīng)典發(fā)現(xiàn)便是冠毒素Coronatine。冠毒素是微生物細菌產(chǎn)生的一種植物毒素，該化合物的一個重要特點是它與JA尤其是JAI的結(jié)構(gòu)極為近似(參考文獻：Phytochemistry，1998，49：1579-1583)。研究發(fā)現(xiàn)冠毒素不僅保留有JA及JAI的強烈誘導(dǎo)功能，而且在很大程度上比相應(yīng)天然信號的活性還強，這主要源于冠毒素只是植物信號JA的結(jié)構(gòu)功能類似物，相對于JA它不容易被植物快速降解失活，因而它在功能上更能持久，這顯示該化合物是可望用于推進植物低含量高價值活性成分實現(xiàn)更有效開發(fā)利用的理想誘導(dǎo)劑。然而冠毒素天然來源極為有限，且分子結(jié)構(gòu)因具多個手心中心而又不易被經(jīng)濟有效地化學(xué)合成，因而目前無論是從相關(guān)微生物中分離獲取還是化學(xué)合成制備其成本都極高，因而難以擴大化使用，這成了該化合物成為理想誘導(dǎo)劑的嚴重障礙。

為克服冠毒素不易被合成制備的問題，科學(xué)家們于是對其結(jié)構(gòu)進行了簡化性研究探索，由此直接導(dǎo)致了具高誘導(dǎo)活性的冠酮素Coronalon的被發(fā)現(xiàn)。冠酮素Coronalon是德國馬普化學(xué)生態(tài)研究所Boland教授研究組依據(jù)冠毒素的結(jié)構(gòu)特征通過結(jié)構(gòu)簡化設(shè)計而合成制備的JA(及JAI)的類似物，研究發(fā)現(xiàn)該化合物不僅保留了冠毒素在誘導(dǎo)活性和持久性方面的優(yōu)點，而且由于結(jié)構(gòu)相對于冠毒素已大大簡化而更容易被化學(xué)全合成制備。不過目前以四氫奈為起始原料經(jīng)由五步化學(xué)反應(yīng)合成制備冠酮素的全合成方法存在嚴重的幾乎難以逾越的瓶頸步驟，也即是由四氫奈起始的第一步轉(zhuǎn)化反應(yīng)條件苛刻：該步驟需要長時高溫反應(yīng)并需要加熱到近200℃配合超真空減壓蒸餾等措施方能獲得初產(chǎn)品，且后處理極為麻煩，即便是在實驗室小規(guī)模實施該步反應(yīng)其對應(yīng)產(chǎn)物的收率也僅只有約30％(參考文獻：Eur.J.Org.Chem.，2001，1663-1668)，這使得整條合成路線的效率極低，結(jié)果是總體上通過該路徑獲得目標(biāo)化合物冠酮素的成本依然極高。因而要冠酮素作為理想誘導(dǎo)劑推廣實用化還需要更具效率的化學(xué)合成新路徑。正是基于此需求我們進行了新合成路徑的研究探索，并最終發(fā)明了本專利申請涉及的更具經(jīng)濟有效性的制備冠酮素的化學(xué)全合成新方法。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明的目的是提供一種更為經(jīng)濟有效的冠酮素Coronalon的化學(xué)全合成制備新方法。

本發(fā)明的冠酮素Coronalon的化學(xué)全合成制備新方法，其特征在于，包括以下步驟：

乙基苯(1)與丁二酸酐反應(yīng)生成4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸(2)，4-(4-乙基苯)-4-羰基-丁酸用水合肼還原得4-(4-乙基苯)-丁酸(3)，4-(4-乙基苯)-丁酸脫水縮環(huán)形成7-乙基-3，4-二氫奈酮(4)，7-乙基-3，4-二氫奈酮經(jīng)還原脫水生成7-乙基-3，4-二氫奈(5)，7-乙基-3，4-二氫奈經(jīng)氧化致雙鍵開環(huán)得2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸(6)，2-(2-羧基乙基)-5-乙基-苯甲酸脫水環(huán)化得6-乙基-4-羧基-茚酮(7)，6-乙基-4-羧基-茚酮與異亮氨酸甲酯鹽酸鹽縮合生成目標(biāo)產(chǎn)物分子冠酮素Coronalon(8)。其整體全合成路線如下所示：