技術領域

本發(fā)明涉及頭孢菌素的合成方法，具體涉及一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法及其合成中間體。

背景技術

鹽酸頭孢卡品酯(cefcapene?pivoxil?hydrochloride，結構式如式I所示)，化學名稱為(6R，7R)-3-((氨基羰基)氧)甲基-7-(((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酰)氨基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(2，2-二甲基氧丙氧基甲基)酯鹽酸鹽一水合物，是由日本鹽野義公司(Shionogi)開發(fā)的具有丙戊氧甲基的廣譜和對β-內酰胺酶穩(wěn)定的口服抗生素，1997年7月在日本以商品名Flomox上市，用于治療呼吸系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)的感染，眼科和耳鼻喉的感染以及皮膚和軟組織的感染，具有很強的臨床應用優(yōu)勢。

式II所示的叔丁氧羰基頭孢卡品酯是制備頭孢卡品酯及其鹽酸鹽過程中的一重要中間體。

如US4731361、WO2008155615和CN101717344中公開的鹽酸頭孢卡品酯的制備方法中都涉及到了式II化合物，其在酸作用下脫去氨基保護基轉化為頭孢卡品酯III，再與鹽酸反應得到鹽酸頭孢卡品酯I，如流程1所示：

流程1

US4731361和WO2008155615中在式II化合物脫氨基保護基Boc的反應中使用三氟化硼、三氟乙酸和四氯化鈦等強酸脫氨基保護基，由于三氟化硼、三氟乙酸和四氯化鈦等酸性太強，在脫去氨基保護基的同時，會發(fā)生頭孢母核3位和4位基團裂解的反應，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物和雜質，使產(chǎn)品的質量受到影響。

CN101717344中在式II化合物脫氨基保護基Boc的反應中使用升溫到80℃苯酚作為裂解劑脫去氨基保護基Boc，由于頭孢菌素化合物在高溫時極不穩(wěn)定，容易發(fā)生副反應，產(chǎn)生副產(chǎn)物雜質，而且苯酚本身作為一種雜質也難除去。

因此，需要提供一種新的式II化合物脫氨基保護基Boc的方法，以及鹽酸頭孢卡品酯的制備方法。

發(fā)明內容

鑒于上述現(xiàn)有技術存在的問題，本發(fā)明提供了一種新的、合成方法簡單、條件溫和，安全環(huán)保的鹽酸頭孢卡品酯制備方法，及其合成中間體。

因此，本發(fā)明一方面提供一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，其包括以下步驟：

(1)向含有式II所示的叔丁氧羰基頭孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，制備得到頭孢卡品酯磺酸鹽IV；

(2)將頭孢卡品酯磺酸鹽IV轉化為鹽酸頭孢卡品酯I，

其中：

R為C_1～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基選自C_1～12的烷基、C_1～12的烷氧基、C_1～12的不飽和烷基鹵素、氨基；優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、苯基、對甲基苯基；更優(yōu)選為甲基、乙基。

本發(fā)明另一方面還提供了一種式IV所示頭孢卡品酯磺酸鹽的制備方法，其特征在于，向含有式II所示的叔丁氧羰基頭孢卡品酯的溶液中加入式V所示的磺酸衍生物，

其中，R定義同上。

本發(fā)明另一方面還提供了式IV所示的頭孢卡品酯磺酸鹽：

其中，R為C_2～12的烷基、苯基、或取代苯基，所述取代基選自C_1～12的烷基、C_1～12的烷氧基、C_1～12的不飽和烷基鹵素、氨基。

優(yōu)選的，式IV化合物為式IVb所示的頭孢卡品酯乙磺酸鹽，

更優(yōu)選的，所述頭孢卡品酯乙磺酸鹽為固體，熔點為165～167℃。

本發(fā)明使用磺酸衍生物進行脫Boc反應，反應在室溫進行，條件溫和，操作簡單方便，符合綠色環(huán)保、安全生產(chǎn)的要求。制備得到的頭孢卡品酯磺酸鹽，收率大于90％，純度大于99％，進一步轉化為鹽酸頭孢卡品酯，純度大于99.5％，產(chǎn)品質量高。

本申請中，所用縮寫代表以下含義：

Boc：叔丁氧羰基

具體實施方式

(1)頭孢卡品酯磺酸鹽的制備

其中：