技術領域

本發明涉及一種高純度聚山梨酯80的制備新方法，采用優化的工藝條件，分別合成了山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，將三者按一定比例混合后經后處理制得高純度聚山梨酯80。本方法可以更好地控制聚山梨酯80中每個組分的質量，從而制備出品質更好的、能滿足藥學用途特別是注射制劑使用的高純度聚山梨酯80。

技術背景

聚山梨酯80為山梨醇及其失水物，與大約20摩爾環氧乙烷聚合，所得失水山梨醇聚氧乙烯醚與油酸酯化所得到的化合物，是一種O/W型乳化劑，廣泛用于紡織、食品等工業，在醫藥工業，聚山梨酯80用作難溶性藥物的乳化劑和增溶劑，高純度的聚山梨酯80可用作注射制劑的增溶劑，是一種重要的藥用輔料。

聚山梨酯80的合成路線主要有兩條，均以山梨醇為起始原料。一條路線是山梨醇及其失水物先與油酸酯化，生成油酸山梨坦，再與環氧乙烷聚合，得到聚山梨酯80。由于山梨醇油酸酯脫水產物成分非常復雜，難以精制，所以，用這種工藝制得的聚山梨酯80品質不高，能滿足一般的工業應用，在藥學應用上存在局限性，尤其應用于注射制劑時存在極大安全隱患。第二條路線是山梨醇先脫水，得到山梨醇及其失水物，接著與環氧乙烷聚合，生成失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后與油酸酯化，得到聚山梨酯80。該路線常規工藝依然存在山梨醇失水產物中由于山梨醇分子內過度失水及分子間失水形成的雜質，且難以精制，從而導致聚山梨酯80色澤深、純度不高的問題，影響在藥學注射領域的應用。

聚山梨酯80在藥學中的應用須以滿足功能性和安全性為前提，即對難溶性藥物具有良好的乳化、增溶效果且不產生安全隱患。功能性的好壞取決于聚山梨酯80中各有效組分的功能、相對含量及其組合協同作用，而安全性的高低取決于聚山梨酯80中雜質的多少。

為解決安全性問題，本發明人先后申請了多項發明專利，旨在從源頭開始控制合成高純度聚山梨酯80，通過制備高純度一失水山梨醇、異山梨醇按照一定比例混合后與環氧乙烷聚合生產失水山梨醇聚氧乙烯醚，最后與高純度油酸酯化，得到高純度聚山梨酯80，有效解決了在注射制劑應用領域使用安全性問題。專利申請號為：200910035922.5(高純度聚山梨酯-80的合成方法)、201010246175.2(注射用聚山梨酯80的合成方法)、201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)。

本發明人前期申請的專利201010591121.X(供注射用聚山梨酯80的合成方法)工藝過程為：把山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇按一定的比例組合起來，然后與環氧乙烷聚合，制成山梨醇、失水山梨醇和異山梨醇的聚氧乙烯醚（混合醚），再與油酸酯化，經后處理后得到聚山梨酯80。由于山梨醇分子有六個羥基，1,4-失水山梨醇分子有四個羥基，異山梨醇分子只有兩個羥基，每個原料中的羥基活性存在一定差異，三者或其中的兩者混合后與環氧乙烷聚合，每個原料中羥基加成的環氧乙烷摩爾數不能得到控制，環氧乙烷分子加成分布不均勻，產物中存在少量未醚化游離醇；在醚化物進一步與油酸進行酯化時，酯化能力隨著醚化物中羥基摩爾數及環氧乙烷加成數的多少發生變化，導致終產品中出現一定量的多酯產物和未酯化醚類物質及少量多元醇酯類物質，且產物中有效組分酯化程度不均一。由于醚類物質和多元醇酯類物質等不具備表面活性作用的非活性成分的存在，及有效組分酯化程度的不均一性最終影響了產品功能性的充分發揮。這些問題也是傳統工藝和本發明人前期申請的專利共同存在的問題。

更大的問題是，現有技術中減少非活性成分和雜質含量的理論途徑很多，大多數理論途徑經實際操作沒有得到理想效果。因為實驗工作量巨大，無法確定哪種途徑能夠實際解決本問題。

發明內容

本發明的目的是提供一種有效組分含量更高、非活性成分和雜質含量更低的高純度聚山梨酯80的制備方法，本發明制備的聚山梨酯80可以在保證注射用安全性前提下，提高聚山梨酯80的功能性，滿足油溶性物質的增溶要求。以高純度的山梨醇、1,4失水山梨醇、異山梨醇和油酸為原料，分別制備山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯、1,4失水山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯和異山梨醇聚氧乙烯醚油酸酯，將三者按一定比例混合后經后處理后得到聚山梨酯80。該工藝制備的聚山梨酯80有效組分含量高，非活性成分及雜質含量更低，應用性能提高，可供注射制劑使用。

本發明內容如下：

一種通過三類有效組分合成再混合制備高純度聚山梨酯80的方法，其特征在于，步驟如下：

⑴．以高純度山梨醇為原料，與環氧乙烷進行醚化反應，制備具有一定羥值的山梨醇聚氧乙烯醚（Ⅱ）：