技術領域

本發明涉及精細化工領域，具體地說是一種d-生物素的制備方法。

背景技術

d-生物素(biotin)又稱維生素H、輔酶R，化學名稱為(3aS，4S，6aR)-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-戊酸，屬于水溶性B族維生素，被用作醫藥和飼料添加劑。d-生物素分布于動物及植物組織中，可以從肝提取物和蛋黃中分離得到，是多種羧化酶輔基的成分，是動植物生長發育的必需物質。

d-生物素的結構如下：

d-生物素一般采用化學合成法得到。d-生物素可以從雙芐生物素脫芐基反應得到，也可以從雙芐生物素二酯經過脫芐基、脫羧基反應得到。

高等學?；瘜W學報，2001，22(7)，1141-1146：以(3aR，8aS，8bS)-1，3-二芐基-2氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓溴化物為原料與丙二酸二乙酯在碳酸鉀存在下縮合得到雙芐生物素二酯，雙芐生物素二酯在47％氫溴酸與冰醋酸混合物中脫芐基保護、脫羧得到d-生物素產品。

雙芐生物素二酯，化學名稱為[3-(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]丙基丙二酸二乙酯。由于丙二酸二乙酯有兩個活性氫，在生產雙芐生物素二酯時會不可避免地產生雙芐生物素二聚體，導致雙芐生物素二酯收率和質量的下降，從而影響最終產品d生物素的純度。雙芐生物素二聚體的結構如下：

CN101195611A以雙芐生物素二酯為原料，用50-52％的氫溴酸深度開環成5-[(2S，3S，4S)-3，4-二氨基-四氫噻吩-2-基]戊酸，5-[(2S，3S，4S)-3，4-二氨基-四氫噻吩-2-基]戊酸再環合成d-生物素，在深度開環時破壞大，導致d-生物素收率下降。

CN1251106A以雙芐生物素為原料，經與硫酸反應脫芐得到d-生物素；CN101284837A雙芐生物素用氫溴酸脫芐基保護得到d-生物素。

雙芐生物素，化學名稱為5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]戊酸。雙芐生物素的制備在CN1145072A中有記載，以(3aS，6aR)-1，3-二芐基六氫-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-2，4-二酮為原料，其一端與1，4-二氯丁烷制得的雙格氏試劑反應，另一端用二氧化碳羧化得到5-(3aS，6aR)-1，3-二芐基-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-烯基]戊酸，經催化加氫得到雙芐生物素。

由于所用的格氏試劑是雙格氏試劑，反應中不可避免兩端都接上酮基，產生另一種雙聚雜質，導致5-(3aS，6aR)-1，3-二芐基-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-烯基]戊酸收率下降，從而也間接影響了d-生物素的收率。此雙聚雜質的結構如下：

發明內容

本發明所要解決的技術問題是克服上述現有技術存在的缺陷，提供一種d-生物素的制備方法，其用2，2-二氰基乙酸乙酯和锍鎓鹵化物為反應原料，經縮合、脫芐基、脫羧基、開環，再環合反應得到d-生物素，以提高d-生物素的收率及純度。

為此，本發明采用的技術方案為：一種d-生物素的制備方法，其步驟如下：1)以(3aR，8aS，8bS)-1，3-二芐基-2-氧代-十氫咪唑并[4，5-c]噻吩并[1，2-a]锍鎓鹵化物(氯化物或溴化物)為原料，其與2，2-二氰基乙酸乙酯縮合得到雙芐生物素二氰基乙酯，所述的雙芐生物素二氰基乙酯進行脫芐、水解、脫羧、開環反應；2)將上步所得的產物先分離出未開環的d-生物素，分離出未開環d-生物素后的開環物再用三光氣環合得到d-生物素。

雙芐生物素二氰基乙酯，化學名稱為2，2-二氰基-5-[(3aS，4S，6aR)-1，3-二芐基-六氫-2-氧代-1H-噻吩并[3，4-d]咪唑-4-基]戊酸乙酯。

雙芐生物素二氰基乙酯的合成路線如下所示：