[發明專利]一種d-生物素的制備方法有效
| 申請號: | 201010301400.8 | 申請日: | 2010-02-09 |
| 公開(公告)號: | CN102250113A | 公開(公告)日: | 2011-11-23 |
| 發明(設計)人: | 車來濱;錢洪勝;姜延平;賈慧明;邱貴生 | 申請(專利權)人: | 浙江新和成股份有限公司 |
| 主分類號: | C07D495/04 | 分類號: | C07D495/04 |
| 代理公司: | 浙江翔隆專利事務所 33206 | 代理人: | 張建青 |
| 地址: | 312500 *** | 國省代碼: | 浙江;33 |
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| 摘要: | |||
| 搜索關鍵詞: | 一種 生物素 制備 方法 | ||
1.一種d-生物素的制備方法,其步驟如下:1)以(3aR,8aS,8bS)-1,3-二芐基-2-氧代-十氫咪唑并[4,5-c]噻吩并[1,2-a]锍鎓鹵化物為原料,其與2,2-二氰基乙酸乙酯縮合得到雙芐生物素二氰基乙酯,所述的雙芐生物素二氰基乙酯進行脫芐、水解、脫羧和開環反應;2)將上步所得的產物先分離出未開環的d-生物素,分離出未開環d-生物素后的開環物再用三光氣環合得到d-生物素。
2.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于在步驟1)中,縮合所用的堿為碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鋰、醋酸鈉、醋酸鉀、乙醇胺、三甲胺、三乙胺、三乙烯二胺、三異丙胺、三正丁胺、N,N-二甲基苯胺、吡啶、喹啉、1,8-二氮雜二環-雙環(5,4,0)-7-十一烯、1,5-二氮雜二環[4,3,0]壬烯-5中的任一種或它們的混合物。
3.根據權利要求1或2所述的制備方法,其特征在于在步驟1)中,縮合所用的溶劑為N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N,N,N,N-四甲基脲、1,3-二甲基-2-咪唑啉酮、二甲基亞砜、乙腈、苯、甲苯、乙苯、二甲苯、三甲苯、正己烷、環己烷、甲基環己烷、水中的任一種或它們的混合物。
4.根據權利要求3所述的制備方法,其特征在于在步驟1)中,縮合時的壓力為0~1.0Mpa,溫度為20~150℃,2,2-二氰基乙酸乙酯的用量是锍鎓鹵化物的1-3倍摩爾量。
5.根據權利要求4所述的制備方法,其特征在于在步驟1)中,縮合溫度為50~110℃,2,2-二氰基乙酸乙酯的用量是锍鎓鹵化物的1-1.1倍摩爾量。
6.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于雙芐生物素二氰基乙酯脫芐基、脫羧基、開環的反應深度控制為雙芐生物素二氰基乙酯完全轉化,d-生物素含量在50-60%,所得的5-[(2S,3S,4S)-3,4-二氨基-四氫噻吩-2-基]戊酸含量在40-50%,所用的試劑為氫溴酸、或鹽酸、或鹽酸和氫溴酸的混合物、或鹽酸和溴化物的混合物,所述的溴化物為溴化鈉、溴化鉀、溴化鋰、溴化鈣、溴化鎂或溴化芐。
7.根據權利要求6所述的制備方法,其特征在于雙芐生物素二氰基乙酯脫芐基、水解、脫羧基、開環反應所用的溶劑是水、甲酸、乙酸、丙酸、甲苯、乙苯、二甲苯、異丙苯、三甲苯、正己烷、環己烷、甲基環己烷中的任一種或它們的混合物。
8.根據權利要求6或7所述的制備方法,其特征在于雙芐生物素二氰基乙酯脫芐基、脫羧基、開環反應時的溫度為50-250℃,壓力為0-2.0Mpa,試劑的投料是雙芐生物素二氰基乙酯的3.0-20倍摩爾量。
9.根據權利要求8所述的制備方法,雙芐生物素二氰基乙酯與氫溴酸、鹽酸、鹽酸和氫溴酸混合物、鹽酸和溴化物混合物進行脫芐基、脫羧基、開環反應時的溫度為120-160℃,壓力為0-0.5Mpa,試劑的投料是雙芐生物素二氰基乙酯的5.0-10倍摩爾量。
10.根據權利要求1所述的制備方法,其特征在于所述的2,2-二氰基乙酸乙酯用三氰基甲烷或2-氰基丙二酸酯代替。
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