技術領域

本發明涉及一種大工業化生產脂質體組合藥物制備方法，其特征是，發明主題是用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統一的配方、工藝、設備既可大工業化生產脂質體藥物注射劑，又可大工業化生產脂質體藥物口服制劑。

背景技術

我國制藥技術，原料藥制備技術和國際先進水平差距僅5年以內，有的已達到或超過國際先進水平，制劑技術要落后國際先進水平20年。現大量的是生產二代普通制劑，而三代緩釋、控釋劑，尤其是四代脂質體等靶向制劑目前僅處于實驗室研究階段。原因有：

1、現有生產、科研制備脂質體藥物技術注射劑與口服制劑配方、工藝、設備不統一，既浪費資源、能源，投資大，又質量不高，污染環境。

2、現有技術中可能使脂質體藥物工業化生產的方法有：高壓勻質法、超聲波法、有機溶劑干燥法、噴霧干燥法、流化床包衣法、單相溶液冷凍干燥法。高壓勻質法及超聲波法粒徑可控，但是高能破碎，對原料藥有破壞；后四種方法對粒徑不可控且粒徑分布不集中，有機溶劑殘留，有泄漏、沉淀、凝聚、磷脂腐敗等質量問題；

3、現有脂質體制備方法使脂質體藥物載體的包封率不能達100％，各批次波動、變化大；泄漏率大，失去脂質體藥物意義；

4、生產過程折騰多，耗能費時，設備投資大，處方、工藝不穩靠、不成熟，導致制劑質量不可控、不穩定、重現性差；

5、滅菌、除熱原方法不當，全程無菌、無熱原操作難以保障，對脂質體藥物缺乏高度無菌觀念，致使脂質體藥物在細菌侵蝕下腐敗，包封率遞降，泄漏率遞增，有效期極短，幾乎失去藥用價值；

6、注射劑不溶解性粒子數及粒徑超標；

7、原料藥、磷脂及輔料、溶劑選材大多沒有國家藥品質量標準，有專利也批不了新藥證書及生產批文，注冊難度很大，時間很長；

8、脫離中國實情，從開發到得到脂質體新藥生產批文，花費近10年時間，耗資2000萬元以上，再好的藥品發明專利，絕大多企業不敢投資開發。可見，在國家進行醫療改革及國家基本藥物制度時期，從已經進入國家基本藥物二代制劑中選銷量大產品提升到第四代的脂質體制劑，進行制劑技術創新，消除其副作用及不良反應，這樣藥品銷量大，投資回收時間短。達到安全、有效、優質、經濟這一基本原則。

發明內容

本發明目的是克服上述現有技術的缺陷。本發明的主題是：用溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥法，以統一的配方、工藝、設備既可大工業化生產脂質體藥物注射劑，又可大工業化生產脂質體藥物口服制劑。提供溶解超濾-噴霧干燥-分子分散包衣-水化制粒-冷凍干燥工業化生產脂質體組合藥物的規范配方及規范制備方法。形成二代藥物制劑創新提升到四代靶向制劑。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本發明工業化生產脂質體組合藥物的規范的各組份原料摩爾數比如下：

1、原料藥??????????????????????0.05-0.20

2、磷脂原料????????????????????0.50-4.00

3、抗氧劑??????????????????????0.01-0.06

4、磷脂膜分子態稀釋劑??????????1.00-6.00

5、脂質體載藥體分散劑及賦形劑??2.00-8.00

6、表面活性劑??????????????????0.01-0.05

7、乙醇

≥75％濃度(體積比，乙醇∶水≥75％，干燥時揮發至盡)適量

8、注射用磷酸鹽緩沖液

0.01-0.05M濃度pH值5.0-8.0(干燥時揮發至盡)????????適量

9、注射用水??????(干燥時揮發至盡)?????與注射用磷酸鹽等體積