技術領域

本發明涉及羥基羧酸類鉑配合物，特別是涉及鉑類抗腫瘤藥物奈達鉑、洛鉑的制備方法。

背景技術

羥基羧酸類鉑配合物藥物目前包括奈達鉑、洛鉑等。

奈達鉑(254-S)是繼順鉑、卡鉑后第二代鉑類抗腫瘤藥物，英文名稱Nedaplatin，化學名稱是順式-乙醇酸-二氨合鉑(II)，分子量為303.20，化學結構式奈達鉑由日本鹽野義公司開發，1995年6月在日本獲批準上市，奈達鉑的特點是水溶性好；毒副作用小，劑量限制毒性為骨髓抑制，無腎毒性和神經毒性；抗癌譜廣，對頭頸部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小細胞肺癌等均有活性。在《The?Chemical?Society?of?Japan》1986年的“Synthesis?of(Glycolato-O，O’)Diammineplatimun(II)and?its?Related?Complexes”一文中刊載兩種奈達鉑的合成方法，但是存在反應收率低、設備要求高、生產周期長等問題；《中國醫藥工業雜志》2003年第34卷第6期《順糖氨鉑(II)的合成》一文中也報道了奈達鉑的合成方法，其反應流程長而復雜；中國發明授權公告號為CN100500681C、公開號為CN101302236A、CN101475599A中報道了三種奈達鉑的合成方法。其中公開號CN101475599A的專利雖然提供了一種銀雜質量低、產品收率高、生產周期短、生產成本低的奈達鉑制備方法，但是該方法分兩步進行，并且在反應過程中要調節pH值，生產過程復雜，反應液中存在過量的酸根負離子和鈉離子干擾了羥基與Pt進行配位，且影響產物的處理，收率相對較低。

洛鉑(D19466)是第三代鉑類抗腫瘤藥物，英文名稱為Lobaplatin；化學名稱是1，2一二氨甲基一環丁烷一乳酸合鉑；分子量為397.34；化學結構式。洛鉑由德國愛斯達制藥股份有限公司(Aeterna?Laboratories)研制，2003年1月首次在中國上市。洛鉑的主要特點是抗癌活性強，毒性較小，溶解度好，在水中穩定，主要用于乳腺癌、小細胞肺癌及慢性粒細胞性自血病的治療。歐洲專利EP324154中、《國外醫藥-合成藥、生化藥制劑分冊》1994年第15卷第1期均報道了洛鉑的合成方法；中國發明專利授權公告號為CN1041094C中也報道了洛鉑三水化合物的合成方法。但是上述方法中與奈達鉑的制備方法一樣存在生產過程復雜，收率低等問題。

發明內容

本發明目的在于提供一種原料易得，反應配比合適、工藝簡單、產品收率高、生產成本低并且副產物簡單，不會產生環境污染的羥基羧酸類鉑配合物的制備方法。

本發明的反應流程為：

(I)????(II)????(III)

其中X為Cl、Br或者I，優選為I；R₀為H或者CH₃；R₁為H、R₂為H或者R₁、R₂共同為

本發明的制備方法是以化合物(I)為反應物，將其與化合物(II)()、氧化銀加入到一定量水中，0～80℃下避光攪拌反應1～20小時。過濾，濾液濃縮至干，冷卻，水洗，過濾，乙醇洗，抽干后40-45℃真空干燥2～3小時，得產品(III)。

本發明所述濾液濃縮至干可以是減壓60℃下蒸干或減壓60℃下旋轉蒸干。

本發明所述化合物(I)、化合物(II)和氧化銀的摩爾比為1∶1∶1，攪拌反應溫度優選為25-60℃，攪拌時間優選為5-16小時。

本發明的奈達鉑與洛鉑的合成方法與文獻報道相比，合成方法簡單，流程短，即經過一步反應得到產物水溶液，水溶液濃縮后得到產品，且合成過程中不需調整pH值，無Na⁺、NO₃^-、SO₄^2-、Ba²⁺干擾反應，因此產品收率高、純度好。

具體實施方式

發明采用的試劑及材料如下：

1、順碘氨鉑()：將氯亞鉑酸鉀溶入水中，攪拌下加入碘化鉀，反應30分鐘，然后加入氨水，再攪拌反應2小時，過濾，水洗、乙醇洗，40℃真空干燥，得順碘氨鉑。投料摩爾比：氯亞鉑酸鉀∶碘化鉀∶氨＝1∶1.2∶1