背景技術

最常用于遞送(diliver)藥物的方式是片劑，其典型地通過壓制適當配制的賦形劑粉末而獲得。片劑應該避免缺陷，具有對抗機械沖擊的強度，并且應具有化學和物理穩定性以隨著時間的流逝和在保存過程中保持物理特性。化學或物理穩定性方面的不期望的改變會導致藥物生物利用度方面不能接受的改變。另外，片劑必須以一種可預見且可重現的方式釋放藥物。本發明涉及一種用于制造藥物固體劑型(例如片劑)的新型賦形劑。該新型賦形劑便于與至少一種藥物(下面稱為活性藥物成分(API))混合，并通過直接壓片制備法制成片劑。

為了順利地形成片劑，壓片混合物必須能自由地由進料斗流入壓片模具中，并且適于壓制。由于大多數API的流動性和可壓性差，通常將API與不同比例的各種賦形劑混合以賦予所期望的流動性和可壓性。典型地，通過下述方法獲得可壓性混合物：將API與賦形劑例如稀釋劑/填充劑、粘合劑/膠粘劑、崩解劑、助流劑/流動促進劑、著色劑以及香料混合。可將這些材料簡單混合，或通過常規方法進行濕法或干式制粒。通常在混合結束后，加入潤滑賦形劑并將得到的材料壓制成片劑。

不幸的是，關于賦形劑與特定API的相容性的一般規律很少。因此，當研制一種片劑制劑以滿足特殊的、所期望的特征時，藥學科學家們通常必須進行一系列大量的試驗，這些實驗設計用來確定哪種賦形劑與特定的API物理和化學相容。完成這項工作后，科學家推導出用于一種或多種試驗組合物的適當成分。

兩種制備片劑的常規方法是干燥混合后進行直接壓片的方法以及制粒后進行直接壓片的方法。在典型的直接壓片過程中，將API與所期望的賦形劑(例如稀釋劑/填充劑、粘合劑、崩解劑、助流劑以及著色劑)混合。一旦混合結束后加入潤滑賦形劑并將所得材料壓制成片劑。

直接壓片法受限并且依賴于特定API特性，且進一步依賴于各種賦形劑的組合。因此，通常將賦形劑與API一起制粒來獲得令人滿意的片劑和/或加快制片速度。制粒的傳統方法包括干式制粒、濕式制粒以及噴霧制粒。這些方法的每一種對于通過該方法制備的顆粒均有限制。

干式制粒方法由以下組成：將成分混合形成混合物，將混合物軋輥壓制。該方法的限制在于：顆粒沒有結實的保持在一起，容易散開。軋輥壓制處理還會導致許多賦形劑的可壓性降低。

濕式制粒為以下方法：其中在液體粘合劑存在下，賦形劑在混合器系統中粘合在一起，來制備濕顆粒混合物并進行干燥。噴霧制粒為以下方法：其中賦形劑在流化床中粘合在一起。這些方法是分批的方法，其限制了生產速度并且會導致產品間差異。

用這些傳統的工藝來制備粉末流動性改進了的顆粒，由此制備物理特性改進了的片劑。但這些工藝耗費大量的時間并且可能與許多API不相容。

為了制備改進的賦形劑進行了多種嘗試。Chu等的美國專利No.4,675,188公開了一種可直接壓片的無水磷酸氫鈣顆粒狀賦形劑，其聲稱具有足以有效地進行直接壓片的粒度。根據其公開的內容，磷酸氫鈣被脫水，然后與粘合劑一起制粒。得到的最終產品聲稱為顆粒狀無水磷酸氫鈣，并且其特征在于至少90％的顆粒大于44微米。該顆粒產品聲稱對常用的沉淀無水磷酸氫鈣進行了改進，常用的沉淀的無水磷酸氫鈣是一種精細的、致密的粉末，其在進行直接壓片前必須使其與粘合劑例如淀粉發生聚集(agglomerate)。該專利公開的方法由以下組成：用淀粉或其它粘合劑涂覆無水磷酸鈣，據稱使磷酸鈣顆粒彼此粘結形成大的顆粒。但該顆粒產品并不是能普遍應用的賦形劑，因其缺乏其它的必需賦形劑，例如崩解劑，其對于壓制后制備藥學上可接受的片劑是必需的。

美國專利No.6,746,693公開了一種含有二氧化硅的聚集的微晶纖維素混合物，據說其具有改進的可壓性。根據其記載，二氧化硅是提高可壓性的關鍵性成分。該二步的工藝包括：噴霧制粒后進行濕式制粒，但并未提供一種完整的并能普遍應用的賦形劑。

EP?0192173B1公開了一種商業上可獲得的賦形劑由乳糖、交聯聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)以及聚乙烯比咯烷酮(povidone)組成。已知由于乳糖固有的不同顆粒形狀和形態，其流動性優于微晶纖維素。乳糖和聚乙烯比咯烷酮是水溶性成分，它們能夠通過噴霧干燥與第三種非水溶性成分充分混合來制粒。其并沒有公開完整并能普遍應用的包含兩種以上不溶性成分的賦形劑，或能提高流動性、與各種API的可壓性以及不同負載程度的特殊顆粒形態。