技術領域

本發明屬于藥物領域，更具體涉及一種他克莫司眼用乳劑及其制備方法。

背景技術：

各種原因引起的角膜病是目前國內最主要的致盲角膜病，每年患病人數達百萬以上，角膜移植手術是治療此類疾病的最主要方法，而角膜移植手術后的免疫排斥反應是目前的一大難題。糖皮質激素是防治術后移植排斥反應的主要手段，但其長期應用不僅可導致多種并發癥，而且往往不能有效地抑制高危角膜移植術后的排斥反應。近年來環孢素A在眼科的應用越來越廣泛，但是環孢素滴眼液溶劑為油性，其滴入眼后對眼睛有很強的刺激性，患者通常不能耐受，且有過敏現象發生。臨床試驗表明，他克莫司在心、肺、腸、骨髓等移植中的應用有很好的療效。同時其在治療自身免疫性眼病、眼過敏性疾患，以及角膜移植后的免疫排斥反應均有良好的療效。其作用機制與環孢霉素A(CsA)相似，免疫抑制活性較環孢霉素A強100倍，而毒副反應發生率較低。

他克莫司(Tacrolimus，FK506)是1984年日本學者在筑波地區從土壤真菌中提取的一種大環內酯類新型免疫抑制劑，由一個半酮基，α、β雙酮基及23個環組成，其分子式為C₄₄H₆₉NO₁₂·H₂O，分子量為822.5。室溫下呈白色結晶或晶狀粉末，不溶于水，水中溶解度1～2μg·ml^-1，溶于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿、乙酸乙酯，略溶于己烷、石油醚。呈親脂疏水性，其熔點為127～129℃。

其化學結構如下：

他克莫司的結構式

其作用機制是通過抑制相關細胞因子轉錄因子的活性來抑制淋巴細胞活化。他克莫司進入細胞后先與受體蛋白FKBPl2結合為FK506-FKBP12，此復合物再與鈣調磷酸酶高親和性結合并抑制其活性，最終抑制IL-2的轉錄，阻斷Ca²⁺依賴性細胞的活化途徑，細胞因而受到抑制，從而發揮強大的免疫抑制作用。

目前，已上市制劑主要為口服制劑和注射液，均為日本進口。但其全身給藥常見不良反應有震顫、頭痛、感染、感覺異常、神經毒性和腎功能減退。偶有腹瀉、血肌酐增高、失眠、血糖增高、胸痛和惡心等其他不良反應。將他克莫司制備成眼用制劑，具有安全、高效、無全身毒副作用的特點，且目前尚無眼用制劑上市。

目前他克莫司滴眼液為醫院自制的油性滴眼液。而油性不適合臨床直接應用于眼部疾病的治療。如果將其直接滴入眼部，會對眼部產生刺激作用并引起視覺模糊和粘度不適感，還會加重某些眼部疾病，如干眼癥。

發明內容

本發明的目的是提供一種他克莫司眼用乳劑及其制備方法，解決現有技術中他克莫司為口服制劑和注射液而帶來對人體較大毒副作用等問題，將他克莫司制備成眼用乳劑，其具有生物相容性好、對眼部刺激性小、長期使用無毒副作用等優點，是一種有效的眼用新藥，能應用于臨床，具有廣闊的開發前景。

本發明的他克莫司眼用乳劑，其特征在于：所述他克莫司眼用乳劑的各原料組分包括：他克莫司0.01～0.5g/ml；油相0.2～7.0g/ml；乳化劑0.1～10.0g/ml；輔助乳化劑0～2g/ml；滲透壓調節劑0.1～10g/ml；抗氧劑0～0.5g/ml；防腐劑0～0.6g/ml；pH調節劑用量為調節乳劑的pH值至5～9；余量是注射用水。

本發明的顯著優點為：

本發明采用安全、無刺激性的表面活性劑作為乳化劑，適合應用到眼部敏感部位，具有舒適度高、無刺激性、生物相容性好、長期使用無毒副作用等優點。其應用于眼科角膜移植排斥反應、眼部角膜結膜干燥癥(KC)、眼過敏性疾患等的治療。本發明首次將他克莫司制備成眼用乳劑，眼用乳劑直接作用于患處，能充分有效地發揮作用，可減少口服藥物引起的胃腸道刺激、神經毒性和其他副作用。本產品的開發成功，不僅可以填補國內外眼科用藥的空白，還可帶來很好的社會和經濟效益。

本發明采用超聲剪切和高壓均質工藝制備得到的他克莫司眼用乳劑乳滴平均粒徑小于300nm，制備工藝簡單，重復性良好；配料比例得當，可獲得粒徑均一范圍在100nm的微粒；該體系均有相當好的熱力學穩定性，可以反復滅菌；既適合于實驗研究，又適合于工業大生產。

經過其他藥物試驗表明：該體系適合于作為難溶性藥物的傳遞體及載體應用。

附圖說明

圖1為實施例1他克莫司眼用乳劑A粒徑分布圖。

圖2為實施例2他克莫司眼用乳劑B粒徑分布圖。

圖3為實施例3他克莫司眼用乳劑C粒徑分布圖。

具體實施方式