技術領域

本發明涉及一類醫藥化工技術領域的衍生物及其制備方法，具體涉及一種無環嘧啶核苷衍生物及其制備方法。

背景技術

在過去的幾十年中，核苷類藥物在抗病毒和抗腫瘤治療領域發揮了極其重要的作用。其中含氟核苷核苷類藥物在抗腫瘤和抗病毒治療領域都有廣泛應用，如福達拉濱、吉西他濱等用于抗病毒治療。隨著對抗病毒藥物的深入研究，發現了一些含氟核苷藥物具有抗病毒作用，如L-Fd4A，L-Fd4C等。上述含氟核苷化合物多為在核苷的核糖糖環部分進行改造，以氟原子取代氫原子或羥基，關于含氟無環核苷，特別是單氟取代的無環核苷研究很少被報道。

經對現有技術的文獻檢索發現，A.STANLEY?JONES等在《J.CHEM.RESEARCH(S)》(化學研究(S)雜志)1985，336-337發表的“The?chemistry?of2’，3’-Seconucleosides.Part?1.Synthesis?and?Chemical?and?BiologicalProperties?of?Derivatives?of?2’，3’-secouride”(《2’，3’-開環核苷化學.第一部分.2’，3’-開環尿苷衍生物的合成及化學和生物學性質》)，報道了一些2’，3’-開環尿苷衍生物的制備和性質研究。其方法為：以2’，3’-開環尿苷為原料在2’，3’位同時引入氯、溴、碘或疊氮基或在3’位引入氯、溴、碘或疊氮基2’位為羥基，未涉及氟原子的引入。該報道也未涉及取代的尿嘧啶核苷和胞嘧啶核苷衍生物的研究。

發明內容

本發明的目的在于針對原有技術的不足，提供一種無環嘧啶核苷衍生物及其制備方法。本發明將疊氮基和氟原子分別引入2’，3’-開環嘧啶核苷的2’，3’位而制備一類新型2’-疊氮基3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-無環嘧啶核苷化合物，本發明操作簡便，收率穩定。

本發明是通過以下技術方案實現的：

本發明涉及的無環嘧啶核苷衍生物，其結構式為：

其中B為胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶等任一類嘧啶堿基。

本發明上述化合物糖基部分的2’，3’-開環，2’位引入氟原子，3’位引入疊氮基；或2’位引入疊氮基，3’位引入氟原子。

本發明所涉及的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法，具體為：采用嘧啶核苷或堿基修飾改造的嘧啶核苷為起始原料制備經過羥基保護氧化還原、選擇性磺?；?、2，2’-環和、親核取代、基團轉化然后脫保護得到無環核苷衍生物。

本發明制備方法包括如下步驟：

①核苷的保護和氧化還原：將尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷的5’-羥基用選擇性伯羥基保護基保護后，氧化還原得到相應的2’，3’-開環嘧啶核苷化合物。

所述的選擇性伯羥基保護基為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊?；?、苯甲?；幸活?，所述氧化還原，是指用高碘酸鈉氧化開環，然后用硼氫化鈉還原。

②核苷的活化：步驟①所得的2’，3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。

所述在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2’，3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯，或氯化亞砜和咪唑反應，在2’，3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。

③在極性有機溶劑中，在堿性試劑作用下，2’位與嘧啶堿基的2位羰基形成2，2’-環氧鍵而得到O²，2’-脫氫-3’-O-甲磺?；?5’-O-三苯甲基-2’，3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷。

所述的堿性試劑，為有機堿1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-碳烯，或堿性無機物碳酸鉀、氟化鉀。

④含氟親核試劑在極性有機溶劑中進攻步驟③中產物的3’位，在3’位引入氟原子而得到O²，2’-脫氫-3’-氟-5’-O-三苯甲基-2’，3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷。

所述親核試劑，為含氟親核試劑氟化鉀、氟化銀、四丁基氟化銨。

所述親核試劑與底物的摩爾比為1.5～2.5∶1。

所述極性有機溶劑，是指四氫呋喃、乙腈等。

所述④中，其反應溫度為55～65℃，反應時間為6～8小時。

⑤疊氮親核試劑極性有機溶劑中與步驟④所得產物反應，打開2，2’-環氧鍵，在2’引入疊氮基得到5’位保護的2’-疊氮-3’-氟-2’，3’-二脫氧-2’，3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷衍生物。