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[發明專利]無環嘧啶核苷衍生物及其制備方法無效

專利信息
申請號: 200810032464.5 申請日: 2008-01-10
公開(公告)號: CN101219998A 公開(公告)日: 2008-07-16
發明(設計)人: 傅磊;陳堯;冉旭 申請(專利權)人: 上海交通大學
主分類號: C07D239/47 分類號: C07D239/47;C07D239/54;A61P31/12;A61P35/00;C07H19/06
代理公司: 上海交達專利事務所 代理人: 王錫麟;王桂忠
地址: 200240*** 國省代碼: 上海;31
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: 嘧啶 核苷 衍生物 及其 制備 方法
【權利要求書】:

1.一種無環嘧啶核苷衍生物,其特征在于,為2’-疊氮-3’-氟-2’,3’-二脫氧-2’,3’-開環嘧啶核苷衍生物,結構式為:

其中B為胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶,或帶有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一類嘧啶堿基。

2.根據權利要求1所述的無環嘧啶核苷衍生物,其特征是,糖基部分的2’,3’-開環,2’位引入氟原子,3’位引入疊氮基;或2’位引入疊氮基,3’位引入氟原子。

3.一種如權利要求1所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,包括如下步驟:

①核苷的保護和氧化還原:將尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷的5’-羥基用選擇性伯羥基保護基保護后,氧化還原得到相應的2’,3’-開環嘧啶核苷化合物;

②核苷的活化:步驟①所得的2’,3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物在2’,3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯;

③在極性有機溶劑中,在堿性試劑作用下,2’位與尿嘧啶堿基的2位羰基形成2,2’-環氧鍵而得到O2,2’-脫氫-3’-O-甲磺酰基-5’-O-三苯甲基-2’,3’-開環嘧啶核苷;

④含氟親核試劑在極性有機溶劑中進攻步驟③中產物的3’位,在3’位引入氟原子而得到5’位帶有保護基的O2,2’-脫氫-3’-氟-2’,3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷;

⑤疊氮親核試劑極性有機溶劑中與在步驟④中所得產物反應,打開2,2’-環氧鍵,在2’位引入疊氮基;

⑥步驟⑤中所得的2’-疊氮-3’-氟-2’,3’-開環糖基尿嘧啶核苷衍生物的4-位羰基烯醇化、活化,然后取代形成氨基,制備2’-疊氮-3’-氟-2’,3’-開環糖基胞嘧啶核苷或帶有取代基的胞嘧啶核苷衍生物;

⑦在步驟⑤和步驟⑥所得的2’-疊氮-3’-氟-2’,3’-二脫氧-2’,3’-開環嘧啶核苷衍生物脫保護。

4.根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟①中,所述選擇性伯羥基保護基為叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲基、特戊酰基、苯甲酰基中的一類。

5.根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟②中,所述在2’,3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯,是指2’,3’-開環尿嘧啶核苷或帶有取代基的尿嘧啶核苷化合物與甲磺酰氯或對甲苯磺酰氯,或氯化亞砜和咪唑反應,在2’,3’位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。

6.根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟③中,所述的堿性試劑為有機堿1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-碳烯,或堿性無機物碳酸鉀、氟化鉀。

7.根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟④中,所述親核試劑為含氟親核試劑氟化鉀、氟化銀、四丁基氟化銨,所述親核試劑與底物的摩爾比為1.5~2.5∶1。

8.根據權利要求3或7所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟④中,極性有機溶劑為四氫呋喃或乙腈,反應溫度為55~65℃,反應時間為6~8小時。

9.根據權利要求3所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟⑤中,所述親核試劑為含疊氮基的親核試劑疊氮化鈉、疊氮化鋰,所述親核試劑與底物的摩爾比為1.2~1.6∶1。

10.根據權利要求3或9所述的無環嘧啶核苷衍生物的制備方法,其特征是,步驟⑤中,極性有機溶劑為四氫呋喃或乙腈,反應溫度為80~90℃,反應時間為4~6小時。

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