技術領域

本發明屬于制備大環內酯類抗生素衍生物的一種中間體紅霉素A-9-肟化合物的制備新工藝。

背景技術

大環內酯類抗生素衍生物具有廣譜抗菌作用，包括抗革蘭氏陰性菌和細胞內微生物，用于治療上呼吸道感染及下呼吸道感染和皮膚軟組織感染等。

迄今在文獻中已描述了幾種制備紅霉素A-9-肟的方法。按照美國專利US4,990,602公開了紅霉素A-9-肟化合物現有制備工藝，其步驟是將紅霉素A在甲醇與三乙胺組成的溶液中，與鹽酸羥胺反應，過濾得紅霉素A-9-肟化合物的鹽酸鹽，經堿化得紅霉素A-9-肟。該工藝肟化反應時間長，生成的三乙胺鹽酸鹽與鹽酸羥胺難以分離，易產生大量的三廢。成本高，不適合于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是提供一種制備紅霉素A-9-肟的新工藝，工藝穩定，可減少三廢，同時可以提高產品收率，質量好，生產成本低，適合工業化生產。

本發明紅霉素A-9-肟的制備方法，其特征是：該方法包括兩個步驟：

A、先將紅霉素A或紅霉素硫氰酸鹽在氨的低級醇溶液中與鹽酸羥胺反應得紅霉素A-9-肟的鹽酸鹽；

B、再將上述肟化得到紅霉素A-9-肟的鹽酸鹽用堿和甲醇組成的溶液堿化得紅霉素A-9-肟。

其反應式如下：

(II)是紅霉素A的通式，(I)是紅霉素A-9-肟的通式。

A步驟反應物的摩爾比為：紅霉素A或紅霉素硫氰酸鹽∶鹽酸羥胺∶氨＝1∶(2～8)∶(1～4)，優選1∶4∶2。

A步驟中低級醇(C₁～C₃)為甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇，氨的醇溶液是將氨溶解在上述之一的溶液中，優選氨甲醇溶液。反應的反應時間為12～24小時，優選20小時。反應溫度為回流溫度。

A步驟中氨的醇溶液可以是氨的甲醇溶液或回收肟鹽母液。其中使用回收肟鹽母液，A步驟反應物的摩爾比為：紅霉素A∶鹽酸羥胺∶氨＝1∶(2～3)∶2。優選1∶2.5∶2。

B步驟是將紅霉素A-9-肟鹽酸鹽用甲醇懸浮，加入氫氧化鈉水溶液或氨水使之溶解后，加水析晶，過濾、洗滌、干燥得紅霉素A-9-肟。反應物摩爾比為：紅霉素A-9-肟鹽∶氫氧化鈉＝1∶(1～2)或紅霉素A-9-肟鹽酸鹽∶氨水＝1∶(1～4)。優選紅霉素A-9-肟鹽∶氫氧化鈉＝1∶1.2或紅霉素A-9-肟鹽酸鹽∶氨水＝1∶3。

本發明的優點是：該工藝穩定，操作簡單，母液可連續套用，使用肟鹽母液，可減少三廢，同時提高產品收率，質量好，生產成本低，適合工業化生產。

具體實施方式

實施例1：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計的250ml四口反應瓶中加入50g紅霉素A，加入100毫升含有1.6g氨的甲醇溶液，攪拌下加入19g鹽酸羥胺，室溫下攪拌0.5小時，升溫至回流，攪拌反應20小時。反應畢，降溫至0～5℃，過濾，冷甲醇洗滌，得紅霉素A-9-肟鹽酸鹽。

步驟B：在裝有攪拌器、溫度計的500ml四口反應瓶中，將步驟A所得紅霉素A-9-肟鹽酸鹽中加入163ml甲醇和30ml氫氧化鈉水溶液(10％)，攪拌溶解后過濾，濾液加入176ml水析晶，過濾，洗滌，干燥，得39.5g(77.42％)紅霉素A-9-肟。

實施例2：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計的250ml四口反應瓶中加入50g紅霉素硫氰酸鹽，加入100毫升含有1.6g氨的甲醇溶液，攪拌下加入19g鹽酸羥胺，室溫下攪拌0.5小時，升溫至回流攪拌反應20小時。反應畢，降溫至0～5℃，過濾，冷甲醇洗滌，得紅霉素A-9-肟鹽酸鹽。

步驟B：在裝有攪拌器、溫度計的500ml四口反應瓶中，將步驟A所得紅霉素A-9-肟鹽酸鹽中加入163ml甲醇和32ml氨水，攪拌溶解后過濾，濾液加入176ml水析晶，過濾，洗滌，干燥，得32.4g(68.61％)紅霉素A-9-肟。

實施例3：

步驟A：在裝有攪拌器、溫度計的250ml四口反應瓶中加入50g紅霉素A，加入100毫升含有1.6g氨的回收(甲醇)肟鹽母液，攪拌下加入12g鹽酸羥胺，室溫下攪拌0.5小時，升溫至回流攪拌反應20小時。反應畢，降溫至0～5℃，過濾，冷甲醇洗滌，得紅霉素A-9-肟鹽酸鹽。

步驟B：同實施例1步驟B。得43g(84.28％)紅霉素A-9-肟。

實施例4：

步驟A：同實施例3步驟A。

步驟B：同實施例2步驟B。