技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種制備與原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮的銀杏提取物的方法，其特征在于以下方法步驟：

(a)于合適溶劑中制備銀杏提取物溶液，和

(b)將溶液施加于吸附劑樹脂且使用合適溶劑從吸附劑樹脂洗脫純化提取物，其中待去除的雙黃酮仍保留在吸附劑樹脂上，和/或

(c)將溶液施加于酸性離子交換劑且使用合適溶劑從離子交換劑洗脫純化提取物，其中待去除的4′-O-甲基吡哆醇仍保留在離子交換劑上，和視情況，

(d)濃縮且干燥提取物溶液以獲得干燥提取物，

其中步驟(b)和(c)也可以相反次序進行。

本發(fā)明進一步涉及與原始提取物相比具有降低含量的4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮的銀杏提取物，所述銀杏提取物可由本發(fā)明的方法獲得，以及其用途。

背景技術(shù)

幾十年來，使用銀杏葉提取物作為藥物。當(dāng)前，其用于治療不同類型的癡呆和其癥狀以及腦和周圍血液循環(huán)病癥。與功效相關(guān)的成分為萜類內(nèi)酯(銀杏內(nèi)酯(ginkgolide)A、B和C以及白果內(nèi)酯(bilobalide))以及黃酮的糖苷(槲皮素(quercetin)、山萘酚(kaempferol)和異鼠李素(isorhamnetin))。然而，銀杏葉也含有不促成所要功效但可能導(dǎo)致危險和副作用的組分。除諸如銀杏酸(ginkgolic?acid)的非極性植物成分外，這些組分為4′-O-甲基吡哆醇和雙黃酮。因此，在有效且同時盡可能安全且具有盡可能低副作用的銀杏提取物中，應(yīng)盡最大可能不存在這些化合物。

4′-O-甲基吡哆醇可引起諸如抽搐發(fā)作和無意識的中毒癥狀。因此，這一化合物也稱為銀杏毒素(ginkgotoxin)。銀杏中所含有的雙黃酮展現(xiàn)免疫毒性潛能且可能引發(fā)接觸性過敏。銀杏中所含有的這些雙黃酮主要為化合物穗花杉雙黃酮(amentoflavone)、白果黃素(bilobetin)、銀杏黃素(ginkgetin)、異銀杏雙黃酮(isoginkgetin)和金松雙黃酮(sciadopitysin)。

4′-O-甲基吡哆醇：

雙黃酮：

穗花杉雙黃酮：????R¹＝R²＝R³＝H

白果黃素：????????R¹＝R³＝H，R²＝OCH₃

銀杏黃素：????????R³＝H，R¹＝R²＝OCH₃

異銀杏雙黃酮：????R¹＝H，R²＝R³＝OCH₃

金松雙黃酮：??????R¹＝R²＝R³＝OCH₃

排除4′-O-甲基吡哆醇和雙黃酮的方法以及所獲得的提取物已描述于EP?1?037?646B1中。其中，4′-O-甲基吡哆醇使用酸性陽離子交換劑滯留且雙黃酮吸附在活性碳上。優(yōu)選地，這些排除步驟在EP?1?037?646?B1的方法的步驟f)(第3頁)之后，即“用鉛化合物或不溶性聚酰胺處理溶液”之后進行。

在EP?1?037?646?B1中，雙黃酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除在方法的某一階段(步驟f))進行，其中存在相對高含量的鉛鹽和銨鹽，致使必須使用增加量的離子交換劑。

然而，這一方法限制為數(shù)個處理步驟的復(fù)雜順序。

此外，雙黃酮和4′-O-甲基吡哆醇的排除僅以組合形式描述和主張。然而，根據(jù)將來可能建立的限制和鑒于盡可能少的改質(zhì)提取組合物的要求，可能希望僅移除雙黃酮或4′-O-甲基吡哆醇。

此外，在4′-O-甲基吡哆醇的情況下，排除僅以單一離子交換劑(Merck?I)描述，且在雙黃酮的情況下，僅以單一吸附劑(活性碳)描述。出于此目的，活性碳具有其通常不以極高選擇性的方式結(jié)合且不能再生的缺點。

發(fā)明內(nèi)容

因此，本發(fā)明的目的在于提供一種制備銀杏提取物的方法，其中與原始提取物相比可盡最大可能排除4′-O-甲基吡哆醇和/或雙黃酮且另外其可以簡單且成本有效的方式進行。本發(fā)明的另一標的為可根據(jù)這一方法獲得的銀杏提取物。

這一目的可通過由吸附劑樹脂分離雙黃酮和/或經(jīng)由酸性離子交換劑分離4′-O-甲基吡哆醇來解決。