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[發明專利]新晶型的1-[5-甲亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基]-4-[3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基]哌嗪無效

專利信息
申請號: 95192523.7 申請日: 1995-03-01
公開(公告)號: CN1147253A 公開(公告)日: 1997-04-09
發明(設計)人: J·L·漢維斯;D·P·史密斯;M·S·比格恩;M·A·賴斯特 申請(專利權)人: 法瑪西雅厄普約翰公司
主分類號: C07D401/12 分類號: C07D401/12;A61K31/40
代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 代理人: 唐偉杰
地址: 美國*** 國省代碼: 暫無信息
權利要求書: 查看更多 說明書: 查看更多
摘要:
搜索關鍵詞: 新晶型 甲亞磺酰 氨基 吲哚 羰基 甲基 乙基 吡啶 哌嗪
【說明書】:

本發明涉及已知化合物,1-〔5-甲亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪的單甲基磺酸鹽的晶型,這是一種用于HZV陽性患者治療的藥物。

對于本專業技術人員來說,已知固體,包括藥物常常有一種以上的晶型并且已知稱作多晶型現象。在藥物固態性質的標準參考書中引用了許多實施例,Byrn,S.R.,Solid-State?Chemistry?of?Drug,New?Your,Academic?Press(1982);Kuhnert-Brundstatter,M.,Thermomiscroscopy?In?The?Analysis?of?Pharmaceuticals,New?YorK,Pergamon?Press(1971)and?J.Pharm,Sci.,58,911(1969)。?Byrn認為,通常,多晶型現象表現出不同的物理性質,包括溶解性和物理和化學穩定性。重要的是注意到,沒有一種可靠的方法來預見某種已知藥物可見的結晶結構或預見具有需要的物理性質的多晶型的存在形式。

美國專利3,565,294公開并要求保護25-hyelroxy-cocalcifer-ol(25-HCC),它是一種固體??紤]到先前的技術,美國專利局準許美國專利3,833,622為新晶型的25-HCC半水合物。

美國專利4,521,431公開了1型和2型的雷尼替丁鹽酸鹽。

美國專利4,504,657要求保護“7-〔D-α(對-羥苯基)乙酰氨基〕-3-甲基-3-頭孢烯-4-羧酸—水合物的結晶。

國際公開號WO91/09849(實施例105)中公開了1-〔5-甲基-亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪。

Journal?of?Medicinal?Chemistry,36,1505(1993)和AntimicrobialAgents?&?Chemotherapy,1127-31(May?1993)中公開了不同于本文權利要求晶形的1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪的單甲磺酸鹽。

所公開的是具有權利要求中所闡述的粉末X-線衍射光譜的,已知稱作“S”型的1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪單磺酸鹽。

也公開具有權利要求中所闡述的粉末X線衍射光譜,已知稱作“T”型的1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪單磺酸鹽。

1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕-哌嗪是已知的,見國際公開號WO91/09849(實施例105)。1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕-哌嗪單磺酸鹽也是已知的,見Journal?of?Medicinal?Chemistry,36,1505(1993)和Antimicro-bial?Agent?&?Chemotherapy,1127-31(May?1993)。

由不同于“S”型的1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪單磺酸鹽開始并通過將其溶解在選自甲醇,乙醇,乙腈,二甲基亞砜和二甲基甲酰胺或其混合物的溶解溶劑中來制備“S”晶型(也已知為VIII形)的1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪單磺酸鹽;優選的溶解溶劑為甲醇。當從游離胺開始時,優選將二氯甲烷與甲醇一起用作共溶溶劑,但單獨使用將不能明顯地溶解起始物質。向在溶解溶劑中的鹽的溶液中加入足夠量的結晶溶劑或溶劑混合物,所述溶劑選自丙酮,乙腈,異丙醇,正丙醇,甲基叔丁基醚,甲苯,乙酸乙酯,乙酸正丙酯,乙酸異丙酯,四氫呋喃,甲苯或二甲苯的任何異構體,己烷或庚烷;優選的結晶溶劑為丙酮。優選加入少量所需要的晶形,因為它可加速所需要的“S”形的結晶作用。1-〔5-甲基亞磺酰氨基吲哚基-2-羰基〕-4-〔3-(1-甲基乙基氨基)-2-吡啶基〕哌嗪單甲磺酸鹽結晶后,如本領域技術人員已知的那樣,過濾并干燥。

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