本發(fā)明涉及用作保鉀利尿藥的新穎吡嗪酰胺類化合物。

治療高血壓有許多種藥物，其中一類特殊的藥物是利尿藥。使用利尿藥有各種不同的目的，例如，用于減少體內(nèi)的液體及降低體內(nèi)的鈉離子水平，以治療高血壓和水腫。利尿藥的一個例子是式Ⅰ所示的2-（氨甲基）-4-（1，1-二甲基乙基）-6-碘苯酚鹽酸鹽（結(jié)構式列于實例之后的各頁上）。Cragoe等人在美國專利4，029，816號中;Stokker，G.E.在藥物化學雜志（J.Med.Chem.）1980年，第23卷，1414～1427頁中均討論了Ⅰ。其它利尿藥包括雙氫氯噻嗪和氯噻酮。

使用某些利尿藥的一個問題是降低血清鉀濃度以及因鉀減少到超過維持正常生理功能所需的水平而引起的并發(fā)癥。因此，某些利尿藥常與一種保鉀劑（Potassium-Conservingagent）合用，例如式Ⅱ所示的3，5-二氨基-N-（氨基-亞氨基甲基）-6-氯吡嗪酰胺單鹽酸鹽二水合物（結(jié)構式列于實例之后的各頁上）。Cragoe等在美國專利3，577，418號中指出Ⅱ，它可與例如噻嗪類利尿藥合用。

因此需要有一種單獨使用的藥物，這種藥物是有效的而且是保鉀（isokalemic，也叫作eu-kalemic）的利尿藥。保鉀利尿藥避免了因需服用多種治療藥而伴發(fā)血鉀過少（鉀丟失）及血鉀過多（鉀增高）的問題。

一系列吡嗪甲酰胺類化合物在美國專利4，085，211號中，被描述為具有利尿和促尿鈉排泄性質(zhì)的保鉀劑。現(xiàn)在我們出乎意外地發(fā)現(xiàn)（這恰恰是我們發(fā)明的基礎），按下面定義的通式Ⅲ所示含有吡嗪酰胺的某些氨甲基酚，具有保鉀利尿藥的性質(zhì)，而且在需要保鉀利尿作用的情況下，對治療像水腫、高血壓那樣的疾病和/或有關疾病是有價值的。

本發(fā)明包括通式Ⅲ所示的化合物（結(jié)構式列于實例之后各頁上）及其可供藥用的鹽。其中：

R為氫或甲基;

R⁴選自一組由氫和甲基組成的基團;

A為氯或溴;

Z選自一組由氯、溴和碘組成的基團;

n為1或2;

所述基團中較有價值的是：

R⁴為甲基;

Z為溴;

A為氯。

較好的化合物是：

（a）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔2-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羥苯基〕甲基〕氨基〕-乙基〕氨基〕-2-氧代乙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯-吡嗪酰胺;和

（b）3，5-二氨基-N-〔2-〔〔3-〔〔2-〔〔〔3-溴-5-（1，1-二甲基乙基）-2-羥苯基〕甲基〕氨基〕- 乙基〕氨基〕-3-氧代丙基〕甲氨基〕乙基〕-6-氯-吡嗪酰胺。

鑒于通式Ⅲ所示的某些化合物，例如含有不對稱取代碳原子的化合物可以存在光學活性化合物及外消旋體，可將它們分離。某些化合物可顯示同質(zhì)多晶現(xiàn)象。應予理解本發(fā)明包括任何外消旋體、光學活性體、互變異構體、多晶體或立體異構體，或它們的混合物，這些形式具有上述性質(zhì)。如何制備光學活性型在現(xiàn)有工藝技術中是眾所周知的（例如，通過外消旋體的拆分，或通過具光學活性的起始原料來合成）。

本發(fā)明化合物可用現(xiàn)有工藝技術，包括那些已知的方法來制備。在下述方法中“Pyz”具有式Ⅴ所示的含義（結(jié)構式列于實例之后的各頁上）：

式Ⅴ中鹵或鹵代是表示氯、溴或碘。這種用于制備通式Ⅲ所示的化合物的方法包括以下：

（A）將所選的通式Ⅺ所示的吡嗪酰氨基胺（結(jié)構式列于實例后的各頁上），與通式Ⅻ所示的合適的羰基化合物（即R為氫的通式Ⅻ所示的水楊醛或R為甲基的通式Ⅻ所示的酮）（結(jié)構式列于實例后的各頁上），在一種溶劑如乙醇或甲醇中，進行還原性烷基化反應，最好在原處生成通式ⅩⅦ所示的中間體亞胺（結(jié)構式列于實例之后的各頁上）。生成的ⅩⅦ不分離，并用一種還原劑如硼氫化鈉或氫和一種催化劑進行還原。用水稀釋該反應物以便產(chǎn)物沉淀，籍此得到所需反應產(chǎn)物，此產(chǎn)物可用合適的溶劑如甲醇或乙醇結(jié)晶純化。

（B）將所選的通式Ⅺ（結(jié)構式列于實例之后的各頁上）所示的吡嗪酰氨基胺，與通式ⅩⅧ（結(jié)構式列于實例后各頁上）所示的合適的芐基鹵化物進行烷基化反應，最好在一種堿，如碳酸鉀或三乙胺存在下，在室溫反應1到5天。可用甲醇或二甲基甲酰胺作溶劑。通過用水稀釋反應混合物，使產(chǎn)物沉淀，將所需反應產(chǎn)物分離，該產(chǎn)物可用合適的溶劑，如甲醇或乙醇結(jié)晶純化。