本發明公開了一種中間體在制備布舍瑞林中的用途，涉及醫藥多肽類原料藥的化學合成技術領域；該中間體包括全保護或部分保護的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保護或部分保護的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的結構中包含側鏈修飾Cbz的Tyr；上述側鏈修飾Cbz的Tyr的物料結構為：。本發明采用中間體通過片段合成法制備布舍瑞林，產物收率明顯增加，純度也得到改善；并且制備過程操作簡單，反應條件溫和，合成周期短，易于工業化生產。

技術領域

本發明屬于醫藥類多肽原料藥的化學合成技術領域，具體涉及一種中間體在制備布舍瑞林中的用途。

背景技術

布舍瑞林（Buserelin）是根據促性腺激素釋放激素（GnRH）改造的多肽類藥物，結構式為Pyr-His-Trp-Ser-Tyr-D-Ser(?tBu)?-Leu-Arg-Pro-NHET?？纱偈筁H、FSH?和性激素分泌增加，其促進LH?和FSH?釋放的作用效力分別為天然促黃體生成激素釋放激素的19?倍和26?倍。臨床主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宮內膜異位癥、子宮肌瘤等的治療。給藥途徑為注射劑和鼻腔噴霧劑?，F已知的合成方法一般采用液相法，固相分段合成法和固相全合成法，存在合成步驟多，工藝復雜情況。故希望可以開發一種簡易的工藝合成布舍瑞林。

目前采用固相合成的專利主要為幾篇國內專利，各專利方法圍繞保護基策略和脫保護方法，總結這些專利都是先合成一個全保護肽然后再通過不同方法脫除保護基。根據結構，可能有保護基的位點有His、Ser、Tyr和Arg的側鏈。翰宇藥業制備布舍瑞林的專利（申請號2010102560546）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Arg(HCl)的保護策略，脫保護試劑為5%TFA二氯甲烷溶液；翰宇藥業制備戈舍瑞林的專利（申請號2012101553667）采用His(Trt)、Ser(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)的保護策略，脫保護方法為氫轉移反應；寧波三生藥業制備布舍瑞林的專利（申請號2013105577788）采用的保護策略為His?(Trt)、Ser(Bzl)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)的保護策略，脫除條件為甲醇或乙醇溶液中鈀碳催化氫解；承德醫學院制備布舍瑞林的專利（申請號2014101852831）采用的保護策略為His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)，脫保護分兩步首先采用氫轉移反應脫除Bzl和NO₂，然后再用約15%TFA二氯甲烷溶液脫除Trt；蘇州天馬醫藥制備戈舍瑞林的專利（申請號2015100059512）采用的保護策略為His(Trt)、Tyr(Bzl)、Arg(NO₂)，脫保護方法也分兩步首先用20%TFA二氯甲烷溶液脫除。

發明內容

本發明的目的在于提供一種中間體在制備布舍瑞林中的用途，采用該中間體通過片段合成法制備布舍瑞林，產物收率明顯增加，純度也得到改善；并且制備過程操作簡單，反應條件溫和，合成周期短，易于工業化生產。

本發明為實現上述目的所采取的技術方案為：

一種中間體在制備布舍瑞林中的用途，所述中間體包括全保護或部分保護的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽，上述全保護或部分保護的五肽、六肽、七肽、八肽或九肽的結構中包含側鏈修飾Cbz的Tyr；上述側鏈修飾Cbz的Tyr的物料結構為：

。本發明提供了具有特定結構的中間體在制備布舍瑞林多肽藥物中的應用，采用片段合成方法成功合成布舍瑞林，其中特定的中間體結構中的Tyr的側鏈保護基為Cbz，利用氫化反應可一步去除成功，避免副反應的發生，減少雜質的產生，有效提高目的肽的收率，產物純度也相對較高；并且可以同時開展兩個片段的合成，耗時明顯縮短，避免了傳統方法中苛刻的反應條件，操作起來方便可行，反應條件溫和，易于純化，整個過程更有利于放大生產。

具體而言，全保護或部分保護的九肽結構通式如下：

Pyr-His(R1)-Trp-Ser(R2)-Tyr(Cbz)-D-Ser(tBu)-Leu-Arg(NO₂)-Pro-OH，