一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法和應用，屬于醫藥技術領域；本發明旨在提供毒性低，具有抗腫瘤活性的雷公藤紅素衍生物及其制備方法。針對雷公藤紅素A/B環進行修飾，在降低了雷公藤紅素的細胞毒性的同時，保留了其抗腫瘤活性的性質，從而提高了雷公藤紅素作為抗腫瘤成分的實際應用價值。本發明的雷公藤紅素衍生物使雷公藤紅素的A/B環均發生改變，在保留抗腫瘤活性的同時雷公藤紅紅素的副作用明顯降低，可應用于抗腫瘤的治療。本發明的雷公藤紅素衍生物對雷公藤紅素的A環芳構化，在A環左側并不同類型雜環，豐富了雷公藤紅素的結構多樣性。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種雷公藤紅素衍生物及其制備方法和應用。

背景技術

癌癥是世界嚴重的公共衛生問題，根據2017年世界衛生組織公布數據，全球每年約有880萬人死于癌癥。癌癥的治療是人類面臨的巨大挑戰。

目前，化學治療依然是治療癌癥的主要手段，天然產物是抗癌藥物發現的主要來源之一。雷公藤紅素(celastrol，tripterine)是從雷公藤根部中分離得到的具有醌甲基結構的五環三萜化合物，其擁有廣泛的生物活性，如抗炎、抗氧化、抗癌、神經保護、抗病毒、抗肥胖、抗艾爾茲海默癥等。雷公藤紅素具有特殊的醌甲基結構，其A環的C2和B環的C6對親核加成具有高度的敏感性。雷公藤紅素可以和蛋白質半胱氨酸的巰基發生邁克爾加成形成邁克爾加成復合物，這可能是雷公藤紅素產生活性以及毒性的主要機制。

目前國內研究的主要方向是針對雷公藤紅素29位羧基的結構修飾，但這些修飾沒能改變雷公藤紅素副作用較強的缺點。

本發明設計并合成了一系列雷公藤紅素衍生物，經過細胞水平活性評價，證明所合成化合物均具有較好的抗腫瘤增值活性。

發明內容

本發明旨在提供毒性低，具有抗腫瘤活性的雷公藤紅素衍生物及其制備方法。針對雷公藤紅素A/B環進行修飾，在降低了雷公藤紅素的細胞毒性的同時，保留了其抗腫瘤活性的性質，從而提高了雷公藤紅素作為抗腫瘤成分的實際應用價值。

雷公藤紅素結構為：

本發明的技術方案如下：

本發明所述的雷公藤紅素衍生物，其為如下通式I～VIII所示化合物中的任一種。

上述通式中，R₁為H、1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環烷烴；

R₂為OH、1-6個碳原子的直鏈、支鏈、環烷烴取代或未取代的5-12元含氮雜環、含氮芳雜環(取代基為C1-C4烷基或C1-C4烷氧基)或含氮生物堿及其鹽。

優選的R₁為H或甲基；

R₂為OH、

進一步的，所述雷公藤紅素衍生物為如下化合物FY-500～FY-876中的任一個；

本發明還提供了一種中間體，用于制備上述雷公藤紅素衍生物或其在藥學上可接受的鹽，所述中間體的結構如下：

本發明還提供了上述雷公藤紅素衍生物的制備方法，包括以下制備路線：

其中，制備得到的為通式IV、V、VI、VII、VIII所示雷公藤紅素衍生物及化合物FY-500、FY-501、FY-700、FY-750、FY-900、FY-901、FY-701、FY-801；

路線一：制備化合物FY-500、FY-501及通式IV所示的雷公藤紅素衍生物