本發(fā)明具體涉及MSC作為宮頸癌診斷、預(yù)后和/或治療標(biāo)志物的應(yīng)用。宮頸癌是女性健康的重大威脅，目前宮頸癌早期篩查方法主要為HPV病毒檢測(cè)，但是細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的誤差明顯，而DNA甲基化檢測(cè)則逐步成為宮頸癌前病變的新型診斷方法。本發(fā)明研究結(jié)果顯示MSC甲基化在宮頸癌前病變患者及健康人之間差異顯著，可用于作為宮頸癌早期篩查的標(biāo)志物，提供了MSC作為宮頸癌診斷診斷、預(yù)后和/或治療標(biāo)志物的應(yīng)用，對(duì)于及早發(fā)現(xiàn)宮頸癌變開展治療，降低致死率具有重要的意義。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于宮頸癌診斷標(biāo)志物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及MSC作為宮頸癌診斷、預(yù)后和/或治療標(biāo)志物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

公開該背景技術(shù)部分的信息僅僅旨在增加對(duì)本發(fā)明的總體背景的理解，而不必然被視為承認(rèn)或以任何形式暗示該信息構(gòu)成已經(jīng)成為本領(lǐng)域一般技術(shù)人員所公知的現(xiàn)有技術(shù)。

宮頸癌是女性第四大常見癌癥，也是癌癥導(dǎo)致女性死亡的第四大病因。根據(jù)國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(International Agency for Research on Cancer)發(fā)布的最新全球數(shù)據(jù)，2018年全球共有569847例宮頸癌新發(fā)病例，311365人死于宮頸癌。雖然HPV疫苗接種和早期宮頸癌篩查已成為預(yù)防該病的有效策略，但在中低收入國(guó)家中依然存在著該病較高的發(fā)病率和死亡率。盡管中國(guó)宮頸癌患者的生存率有了明顯的提高，但相比于其他發(fā)達(dá)國(guó)家仍存在著一定的差距。

高危型人乳頭瘤病毒HPV的持續(xù)感染，被認(rèn)為是宮頸癌發(fā)生發(fā)展的主要原因。目前，臨床上應(yīng)用的宮頸癌篩查的主要方法是宮頸液基細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合HPV病毒檢測(cè)，但細(xì)胞學(xué)檢測(cè)受到人為影響較大，漏診幾率較高，HPV檢測(cè)特異性較低，存在過度治療的局限性。近年來，隨著對(duì)表觀遺傳學(xué)的研究，尤其是DNA甲基化檢測(cè)技術(shù)的成熟，作為癌癥發(fā)生的早期階段，DNA甲基化檢測(cè)逐步成為宮頸癌前病變檢測(cè)的新興診斷方法。大量甲基化基因如SOX1、PAX1、JAM3、EPB41L3、CADM1、MAL等也被認(rèn)為是宮頸癌篩查的生物標(biāo)志物。為了進(jìn)一步提高宮頸癌的篩查效能，探索和開發(fā)更靈敏有效、更穩(wěn)定便捷、更易應(yīng)用于臨床的分子標(biāo)記物具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述研究進(jìn)展和現(xiàn)有技術(shù)，發(fā)明人經(jīng)過檢索和查閱大量文獻(xiàn)以及利用全基因組甲基化芯片對(duì)850k個(gè)甲基化位點(diǎn)進(jìn)行篩選，并結(jié)合焦磷酸鹽測(cè)序，最終篩選出一批在宮頸鱗癌中特異性高甲基化的基因。通過檢測(cè)、驗(yàn)證和分析，本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)MSC基因隨宮頸病變程度的加重，其DNA的甲基化程度逐漸升高，并且與宮頸癌分期密切相關(guān)，可以作為宮頸癌早期篩查的分子標(biāo)記物。

基于上述研究成果，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

本發(fā)明第一方面，提供MSC基因作為宮頸癌診斷、預(yù)后和/或治療標(biāo)志物的應(yīng)用。

所述MSC基因其核苷酸序列如下：

GCGGATTCTGGACTTGGGCGCCAACTCGTAGTCCACGCTCCCCGGGGTCAGCAGAGGGGCGCTCACGCTCTCGCCACCCACCTCGCTTTCTCACCCCGCGCTTCCCGGCCTGGGTTTTTAGTCTTCCTTGGAGCGCTCTCTGGCCTCCGCCTCCGCCAGGGAGCGGAAGGCGGAGACAGCGAGACTGGCCAGGGGGGAGGAAAGAGGACGCGTGTGGGCAAGGGGGACAACGGG(SEQ ID NO:1)。

依據(jù)本發(fā)明的研究結(jié)果，這些序列多位于CpG島，基因組中絕大多數(shù)CpG島位于啟動(dòng)子區(qū)、外顯子區(qū)和第一內(nèi)含子區(qū)。在腫瘤的發(fā)生過程中，啟動(dòng)子CpG島胞嘧啶的異常高甲基化和整體基因的低甲基化導(dǎo)致整個(gè)基因的不穩(wěn)定性和基因表達(dá)譜的改變，包括抑癌基因的失活、轉(zhuǎn)錄因子無法與DNA結(jié)合抑制轉(zhuǎn)錄等。依據(jù)本發(fā)明研究結(jié)論，MSC基因的甲基化程度與腫瘤發(fā)展情況呈正相關(guān)，特別是在宮頸癌中，MSC基因的甲基化率在宮頸癌不同發(fā)展時(shí)期具有顯著的差異。因此，針對(duì)MSC基因甲基化程度進(jìn)行檢測(cè)，在早期腫瘤診斷、分期判斷，以及抗腫瘤藥物篩選、開發(fā)等非診斷用途方面都具有重要的意義。