本發(fā)明公開了一種氨基醇手性中間體的制備方法，該方法包括以化合物X為底物，在輔酶存在的液態(tài)反應(yīng)體系中，利用(R,S)?羰基還原酶催化底物，進(jìn)行式A所示的反應(yīng)，獲得化合物Y。本發(fā)明提供了一種新的合成路線以及適用于該路線的(R,S)?羰基還原酶，不僅具有綠色，環(huán)保，經(jīng)濟(jì)的特點，而且顯著提高了化合物Y的轉(zhuǎn)化率、ee值和de值，轉(zhuǎn)化率98％，ee值99％，de值95％。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種氨基醇手性中間體的制備方法。

背景技術(shù)

含有手性氨基醇類結(jié)構(gòu)的化合物具有多樣的生物活性，被廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。PCT國際專利申請公開文本W(wǎng)O2018191682中描述了一種形式如結(jié)構(gòu)式Ⅰ的化合物，存在顯著的抗炎抗感染活性。PCT國際專利申請公開文本W(wǎng)O2018141842展示了化合物Ⅱ?qū)AK的抑制作用，具有潛在治療免疫疾病的能力。中國專利申請公開文本CN1649829A報道了一種結(jié)構(gòu)如Ⅲ的新型氨基醇類抗菌藥，有望彌補現(xiàn)有抗菌藥耐藥性的缺點。

本發(fā)明中的手性氨基醇含有多個重要的官能團(tuán)，可以容易的通過已知的化學(xué)方法制備，如結(jié)構(gòu)Ⅰ-Ⅲ的化合物。在已有的對手性氨基醇的合成方法中，普遍存在三廢多，成本高和操作復(fù)雜等問題。

如下式所示的路線，以苯甲醛為起始物料，在催化劑作用下進(jìn)行縮合；再將縮合得到的異構(gòu)體進(jìn)行拆分，得到最終帶有兩個手性中心的氨基醇化合物。該路線操作繁瑣，收率低，且會產(chǎn)生大量廢水。

因此，需要開發(fā)更為經(jīng)濟(jì)環(huán)保，操作簡單，適合工業(yè)化生產(chǎn)的手性氨基醇合成路線。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供了一種氨基醇手性中間體的制備方法，該方法涉及羰基還原酶參與的動態(tài)還原動力學(xué)拆分技術(shù)，可通過一步反應(yīng)構(gòu)建兩個手性中心，合成路線簡單且經(jīng)濟(jì)環(huán)保，化合物Y的轉(zhuǎn)化率、ee值和de值均較高。

具體技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供了一種氨基醇手性中間體的制備方法，以化合物X為底物，在輔酶存在的液態(tài)反應(yīng)體系中，利用(R,S)-羰基還原酶催化底物，進(jìn)行式A所示的反應(yīng)，獲得化合物Y；

化合物Y即為所述的氨基醇手性中間體；

式A中，

R₁和R₂各自獨立地選自：H、

R₃為其中R₅為C1-C6的烷基；

R₄選自F、Cl、Br或I。

作為優(yōu)選，R₃選自下組：

作為優(yōu)選，R₁＝H，R₄＝F、Cl或Br。

進(jìn)一步地，所述的輔酶選自下組：還原性輔酶，氧化性輔酶，或其組合；

所述氧化性輔酶為NAD⁺，NADP⁺，或其組合；所述還原性輔酶為NADH，NADPH或其組合。

其中，所述NADH、NADPH、NAD或NADP用量與底物用量比率為0.01％～1.0％(w/w)、較佳地0.01％～0.5％(w/w)。

進(jìn)一步地，所述的液態(tài)反應(yīng)體系中，還存在用于輔酶再生的酶和用于輔酶再生的共底物。

進(jìn)一步地，所述的用于輔酶再生的酶選自下組：醇脫氫酶，甲酸脫氫酶、葡萄糖脫氫酶、或其組合。所述的共底物選自下組：異丙醇、葡萄糖、甲酸銨、或其組合。