發明屬于醫藥領域，涉及一種[1,2,4]三唑類衍生物及其在制備治療神經退行性疾病和卵巢早衰中的應用。所述的[1,2,4]三唑類衍生物結構式如式I所示：其藥理研究結果顯示，本發明制備的化合物在治療神經退行性疾病的中具有良好的活性，并激活GPR3介導的信號通路，可以作為治療治療神經退行性疾病和卵巢早衰進行深入研究。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種[1,2,4]三唑類衍生物及其在制備治療神經退行性疾病和卵巢早衰中的應用。

背景技術

神經退化是神經元結構和功能逐漸喪失，包括神經元死亡和膠質細胞平衡，會導致癡呆等認知障礙。在其他原因中，年齡(阿爾茨海默病(AD)、帕金森病(PD))或影響CNS細胞功能的基因突變(亨廷頓氏舞蹈病、早發性AD或PD、肌萎縮性脊髓側索硬化癥(ALS))會引起神經退行性疾病。目前對于神經退行性疾病上缺乏有效的治療藥物，目前上市的甘露特鈉也只能是緩解AD早中期的癥狀而不能阻斷及逆轉疾病的進展。

G蛋白偶聯受體(G protein-coupled receptors，GPCRs)是細胞表面最大的受體超家族，參與調節多種生理和病理過程。G蛋白偶聯受體3(G protein-coupled receptor3，Gpr3)是一種新發現的鞘氨醇1-磷酸受體，它直接或者間接參與調節脊椎動物神經系統及卵泡的發育過程。可以作為潛在的治療多種神經疾病和卵巢早衰的藥物靶標。

本發明創新性的合成一種[1,2,4]三唑類衍生物，以期可以作為GPCR3的激活劑，得到治療神經退行性疾病和卵巢早衰活性更好的全新化合物，現有技術并未見到相關結構的報道。

發明內容

針對上述問題，本發明的目的是提供一種[1,2,4]三唑類衍生物及其制備方法和應用，此類化合物對神經退行性疾病和卵巢早衰均有優異的治療效果。為實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

一種[1,2,4]三唑類衍生物，其結構通式I如下：

R₁選自-H或者-F，R₂選自-H或者-F，R₃選自-H或者-F，R₄選自-H或者-F，R₅選自-H或者-F。

本發明另一目的為提供一種[1,2,4]三唑類衍生物式I的合成路線為：

進一步地，上述合成路線中各步驟的合成方法如下：

(1)3-氧代-3-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)丙酸乙酯與氨基胍鹽酸鹽在堿性條件下發生成環反應，生成2,3-二氨基-6-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-嘧啶-4(3H)-酮(中間體1)。采用的堿可以用乙醇鈉溶液，三乙胺，氫氧化鈉溶液或者氫氧化鉀溶液，優選乙醇鈉溶液；

(2)中間體1與環戊烷甲酸乙酯發生反應，通過鹽酸調節pH生成2-環戊基-5-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-[1,2,4]三唑啉[1,5-α]嘧啶-7-醇(中間體2)。調節pH的HCl溶液的濃度范圍是1mol/L-5mol/L，優選2mol/L；

(3)中間體2在三氯氧磷的作用下發生取代反應生成7-氯-2-環戊基-5-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)-[1,2,4]三唑啉[1,5-α]嘧啶(中間體3)；

(4)在合適的溶劑中，中間體3與相應的胺反應生成對應的胺類衍生物。溶劑可以用乙醇，二氧六環，丙酮等，優選乙醇。

本發明所述的[1,2,4]三唑類衍生物對Aβ蛋白誘導神經PC12細胞的損傷模型中表現出了良好的治療活性，說明本發明所述的[1,2,4]三唑類衍生物在神經退行性疾病和卵巢早衰的治療中具有積極意義，可以進行更加深入的研究。