本發明公開了一種用于活化AMPK的化合物，其為腺嘌呤及/或其醫藥學上可接受的鹽。并公開了該化合物的應用，此化合物適用于活化AMPK(AMP?活化蛋白激酶)，并使用該化合物于預防或治療生理狀況或疾病，因此于哺乳動物預防或治療可被AMPK改善的生理狀況或疾病。

本發明是一件分案申請，原申請的申請日為2013年9月26日，申請號為201310444518.X，發明名稱為：活化AMPK的化合物及其使用。

技術領域

本發明關于腺嘌呤，此化合物適用于活化AMPK(AMP-活化蛋白激酶)，并使用該化合物于預防或治療生理狀況或疾病。

背景技術

AMPK明確為細胞能量的感應器及能量需求的回應者。AMPK為異三元體由催化性α次單元體、調節性β、γ次單元體組成，所有次單元體在真核生物具高度保留性。AMPK活化是借由其上游激酶如LKB1、鈣離子/攜鈣素依賴的蛋白質磷酸激酶(Ca²⁺/Calmodulindependent kinase)及TAK1磷酸化α次單元體具保留性的第172蘇胺酸殘基，由生理或病理壓力造成高AMP/ATP比例亦活化AMPK。AMPK活化后會促進分解代謝路徑進行并抑制合成代謝，借由減少ATP消耗及促進ATP生成進而恢復細胞能量平衡。

作為一能量代謝平衡調節者，AMPK被認為對代謝癥候群，包括第二型糖尿病、心血管疾病、脂肪肝等為一具潛力的藥物標的。許多代謝癥候群都與胰島素抵抗有關。胰島素抵抗是為一病理狀態，在此狀況細胞無法對胰島素進行回應，因此血液中過多的葡萄糖無法移除至骨胳肌或脂肪組織。在肌肉細胞中，AMPK活化以非胰島素依賴性方式，通過轉錄調控增加葡萄糖運輸蛋白(GLUT4)表現量，并誘導GLUT4轉移至細胞膜上導致細胞攝取葡萄糖速率增加。AMPK活化亦分別借由抑制乙酰輔酶A羧化酶(acetyl-CoA carboxylase)及羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶(HMG-CoA reductase)抑制脂肪酸及膽固醇合成。此外AMPK活化導致數個轉錄因子的抑制，包括SREBP-1c,ChREBP and HNF-4a，并下降調節脂肪酸合成及糖質新生作用相關酵素的蛋白質表現。上述提及的研究發現，均支持AMPK是為代謝癥候群尤其糖尿病的治療標的。

除了能量代謝平衡調節外，AMPK亦參與數個細胞機制的調節，包括發炎反應、細胞生長、細胞雕亡、自體吞噬、老化及分化。許多研究顯示AMPK為發炎反應抑制者。AMPK活化通過抑制細胞核轉錄因子(NF-κB)的訊息傳遞抑制發炎反應。細胞核轉錄因子的訊息傳遞為活化先天免疫及后天免疫主要路徑，當AMPK活化后會通過刺激SIRT1、Forkhead box O(FoxO)或peroxisome proliferator-activated receptor co-activator 1α(PGC1α)抑制細胞核轉錄因子的轉錄活性以達到抑制發炎反應的效果。此外數個研究室亦證明AMPK活化抑制環氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)的蛋白質表現。環氧化酶-2是為一誘導性酵素，可被發炎性細胞激素及生長因子調控，其功能為將花生四烯酸轉化成前列腺素因而導致發炎反應及疼痛，因此抑制環氧化酶的活性或表現已被證實具抗發炎作用。

數個AMPK活化劑已于生物體內實驗被證實具抗發炎功能。舉例而言，5-aminoimidazole-4-carboxamide ribonucleoside(AICAR)于小鼠模式已被證實可緩解由三硝基苯磺酸或右旋糖酐硫酸酯鈉所引起的急性及復發性結腸炎，AICAR治療顯著降低疾病小鼠的體重減少并減緩發炎反應。此外AICAR對于人類多發性硬化癥動物模式(EAE)有明顯的治療效果，亦降低以脂多醣誘導小鼠肺損傷的嚴重程度。