本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物及其應用。所述與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物，是由hsa?let?7a?3p、hsa?let?7a?5p、hsa?let?7c?5p、hsa?let?7d?3p、hsa?let?7d?5p、hsa?let?7e?5p、hsa?let?7f?5p和hsa?miR?98?5p 8個miRNA組成。所述的與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物在制備用于唇腭裂胎兒產前篩查、預警、臨床診斷和生化檢驗產品中的應用。本發明首次發現與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA標志物，并通過實驗驗證所述miRNA標志物表達異常與唇腭裂胎兒的發生具有密切相關性，驗證的樣本量多，結果準確。提供唇腭裂產前診斷或風險監控的服務，協作或獨立地向醫院和診所銷售診斷和預后的咨詢服務。為唇腭裂胎兒產前篩查、預警和診斷提供了新的途徑。

技術領域

本發明屬于生物醫藥技術領域，具體涉及與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物及其應用。

背景技術

唇腭裂是我國常見嚴重胎兒發育畸形之一，包括唇裂、腭裂和唇腭裂，根據是否合并其它畸形又可分為綜合征型和非綜合征型。唇腭裂平均發生率在1.7‰左右，亞洲屬于高發地區。唇腭裂的發病機制目前尚不清楚，主要由遺傳和環境因素共同作用所致。唇腭裂會導致患兒喂養困難和語言發育障礙等，治療上主要是生后進行多次矯形手術，術后面部瘢痕會影響患兒心理發育和生活質量的提高。因此，研究唇腭裂的胚胎早期無創診斷的方法，使其能夠在嚴重結構異常或不可逆損傷之前獲得診斷，制定相應的胚胎早期治療和預防新策略，是國內外研究的重點方向，對于減少畸形的致殘率、提高人口素質具有極其重要意義。

建立無創的唇腭裂早期篩查方法，一直是人們不斷追求的理想目標，也是國家中長期科學和技術發展規劃綱要中的重點資助領域和優先研究主題。雖然目前影像學技術(超聲和MRI)的發展非常迅速，使一些有明顯結構異常畸形的診斷時間獲得提前，但目前影像學方法只能在畸形結構形成后給予診斷，已失去了最佳預防和治療的時機，不能達到早期診斷的要求。羊膜穿刺、絨毛膜和胎兒血取樣可以對一些明顯染色體異常(Down綜合征等)或單基因疾病進行早期診斷，但對于唇腭裂這種復雜多基因疾病仍缺乏特異性檢測指標。母體血清學檢查是一種無創性產前診斷方法，孕婦易接受，適用于大范圍產前篩查。但目前為止尚沒有唇腭裂有效的產前診斷分子標志物。

近年來，隨著各種組學技術突飛猛進的發展，一系列新技術融入到高通量的組學研究中，使疾病診斷分子標志物篩查工作有了新的突破，也為目前大家非常重視的轉化醫學研究提供了極其重要的手段。利用高通量的組學技術可以充分考慮母體與胎兒兩方面因素，從眾多復雜的基因和蛋白質中篩選出一組(數十或數百個)改變明顯的關鍵性分子，綜合分析其變化規律，將有利于確定疾病早期診斷和預后判定的分子標志物，也是未來將復雜的分子標志物轉化為臨床應用的趨勢所在。

發明內容

鑒于現有技術存在的問題，本發明的目的在于提供一種與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物及其應用。

為了實現上述目的，本發明采用以下技術方案。

與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物，是由hsa-let-7a-3p、hsa-let-7a-5p、hsa-let-7c-5p、hsa-let-7d-3p、hsa-let-7d-5p、hsa-let-7e-5p、hsa-let-7f-5p和hsa-miR-98-5p8個miRNA組成。

所述的與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物在制備用于唇腭裂胎兒產前篩查、預警、臨床診斷和生化檢驗產品中的應用。

進一步地，所述產品包括試劑、試劑盒、芯片、試紙，高通量測序平臺，通過PCR、原位雜交、熒光原位雜交、免疫透射比濁法、放射免疫法等相關方法對與唇腭裂產前無創診斷相關的miRNA分子標志物進行檢測。

進一步地，所述唇腭裂胎兒產前篩查、預警、臨床診斷和生化檢驗的標本包括孕婦血液、尿液、羊水和胎兒標本等。