本發明公開了一種托特羅定長效緩釋微球及其制備方法，將托特羅定帕莫酸鹽和聚丙交酯?乙交酯一起加入到有機溶劑中溶解，乳化制備微球，揮發有機溶劑，洗滌凍干。聚丙交酯?乙交酯制備的托特羅定微球延緩了托特羅定的釋放，起到了緩釋的效果。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種托特羅定長效緩釋微球及其制備方法。

背景技術

毒蕈堿受體是用來傳達膀胱正常收縮排尿和膀胱過度活動的信號。臨床最廣泛用于治療急迫性尿失禁的是毒蕈堿類拮抗劑，然而大多數藥物對毒膽堿受體缺乏選擇性，除托特羅定外，其它藥物的有效性可能受到不良反應的限制。托特羅定(Tolterodine)是一種有效的、具有競爭性的毒蕈堿受體拮抗劑，被廣泛應用在膀胱過度活動(OAB)的臨床治療中。據報道，經托特羅定治療后排尿的平均頻率降低。

專利CN1164265C公開了一種酒石酸托特羅定的緩控釋片劑。具體方法是將酒石酸托特羅定和大量緩釋材料組合在一起達到緩釋效果，缺點是緩釋周期短，使用輔料較多，改變不了需每日服藥的特點。

緩釋微球是一種高端創新劑型，通常通過肌肉或皮下途徑給藥，活性藥物成分隨著載體材料在給藥部位的降解，緩慢的釋放出來，經吸收進入體循環。有研究報道了一種托特羅定微球的制備方法，制備過程中使用托特羅定堿基藥物，采用乳化-溶劑揮發法制備緩釋微球，加入硬脂酸丁酯用來延緩釋放。但制備的微球包封率不高，未達到藥典指導要求(劉娜.托特羅定PLGA微球的制備及治療膀胱過度活動癥的研究[D].吉林大學，2018)。

專利(CN105997887A)報道了一種含有小分子添加劑的托特羅定緩釋微球的制備方法。具體是將托特羅定和小分子脂肪酸/脂肪酸酯一起包裹在微球里，達到延緩托特羅定釋放的效果。缺點是小分子的加入使載藥量變低，包封率達不到80％的藥典指導要求。

發明內容

針對現有技術的不足，本發明提供了一種托特羅定長效緩釋微球制劑，載藥量高，可釋放一個月至兩個月，大大減少了用藥次數。

本發明進一步提供了一種托特羅定緩釋微球的制備方法，所述制備方法簡單、可行，容易滿足現代工業規模化生產的需求。

為實現本發明目的，本發明采用如下技術方案：

本發明提供了一種托特羅定緩釋微球，其特征在于，所述托特羅定緩釋微球包括以下重量百分比的組分：5％-50％的托特羅定帕莫酸鹽，余量為生物可降解藥用高分子輔料。

用于本發明緩釋微球制劑的藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯(PLGA)。優選的，丙交酯單元和乙交酯單元的摩爾比為80：20～60：40，分子量為5000-50000道爾頓；更為優選的，丙交酯單元和乙交酯單元的摩爾比為75：25～50：50，分子量為5000-30000道爾頓，制備的托特羅定緩釋微球釋放周期分別為1個月、2個月。

根據本發明的目的，本發明提供一種托特羅緩釋微球的制備方法，具體為：將托特羅定帕莫酸鹽和聚丙交酯-乙交酯溶于有機溶劑，渦旋使其完全溶解，作為有機相；配制聚乙烯醇(PVA)水溶液，作為水相；將有機相緩慢加入到水相中，高速剪切充分乳化，低速攪拌緩慢揮發有機溶劑，得到托特羅定藥物微球在所述水相中的混懸液；洗滌除去水相；收集得到的微球并干燥；即得到托特羅定緩釋微球。

有機溶劑從操作角度應為有足夠揮發性、低殘留、低沸點有機溶劑，例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亞砜、甲醇、乙酸乙酯、氯仿、乙醚其中的一種、兩種或兩種以上混合溶劑。

本發明所制備的托特羅定緩釋微球的粒徑為10-200μm。此粒徑范圍的優點為便于保持藥效、良好的生物降解性以及注射入體內后不影響血液循環。如果粒徑過小，難以維持長時間的藥效，同時還有可能會阻塞毛細血管，影響體內微循環；粒徑過大，初期釋放太慢，達不到治療有效血藥濃度。