本發明公開了2,6?雙(2?苯并咪唑基)吡啶在制備耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染藥物中的應用。本發明通過圓二色光譜、熒光實時定量PCR等方法發現2,6?雙(2?苯并咪唑基)吡啶可以和銅綠假單胞菌中MexA基因的核心序列形成G?四鏈體結構，從而抑制了MexA基因的表達。通過藥敏實驗驗證2,6?雙(2?苯并咪唑基)吡啶可以降低耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌對美羅培南的耐藥性。所述2,6?雙(2?苯并咪唑基)吡啶使用量為5μM時，最低可以使耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌菌株的最低抑菌濃度降低為2μg/ml，達到使用美羅培南治療的耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染的作用。

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體的指2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶在制備耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染藥物中的應用。

背景技術

銅綠假單胞菌是一種常見的條件致病菌，也是我國醫院內感染的常見致病菌之一，銅綠假單胞菌的感染多發于重癥監護室感染，其感染者往往伴隨其他復雜感染，治療難度很大。銅綠假單胞菌對多種抗生素天然耐藥，以往臨床上經常使用第三、四代頭孢菌素，但由于廣譜抗生素的大量使用，出現了越來越多的耐β-內酰胺類抗生素的銅綠假單胞菌菌種。碳青霉烯類抗生素是目前抗菌譜最廣，抗菌活性最強的非典型β-內酰胺抗生素，常見的有美羅培南和亞胺培南，已經成為治療嚴重細菌感染最主要的抗菌藥物之一。但由于此藥的抗菌譜非常廣，使用非常廣泛，也導致了耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌菌株的不斷涌現，常常導致非常嚴重的并發感染，為臨床治療帶來了巨大的挑戰。因此，解決治療耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌感染的問題，具有十分重要的實際應用價值。

銅綠假單胞菌中的MexAB-OprM外排泵系統是銅綠假單胞菌對碳青霉烯類抗生素耐藥最主要的外排泵系統，MexA基因是此外排泵系統中的一個關鍵調控基因，該系統表達的相應蛋白質會將已經進入細菌內部的碳青霉烯類藥物主動運出，從而使藥物在細菌內的濃度下降，導致細菌無法被有效殺滅。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對上述背景技術的不足，提供2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶在制備治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染藥物中的應用，所述2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶的結構式如式Ⅰ所示：

進一步，所述2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶使用量為5μM時，最低可以使耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌菌株的MexA基因的相對表達量降低為0.067。

進一步，所述2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶使用量為5μM時，最低可以使耐碳青霉烯的銅綠假單胞菌菌株的最低抑菌濃度(美羅培南)降低為2μg/mL。

進一步，2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶與美羅培南合用制成治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染藥物。

進一步，所述2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶制備的藥品類型為注射劑、粉針劑、口服劑、口含片、噴霧劑、膠囊劑、栓劑等。

本發明使用2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶可以通過和MexA基因的調控因子形成G-四鏈體結構，影響該基因的轉錄，對該基因的下游產物的表達產生影響，從而抑制了MexAB-OprM外排泵系統對美羅培南的主動外排，因此該化合物與碳青霉烯類抗生素美羅培南合用時，可以降低耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌對美羅培南的最低抑菌濃度，對部分菌株達到使用常規劑量的美羅培南治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染的作用。

本發明的優點在于：

1.本發明對2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶開發了新的醫療用途，作為治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染藥物會產生可觀的經濟效益。

2.本發明使用的2,6-雙(2-苯并咪唑基)吡啶可以人工合成，合成產品純度高，能夠保證工業化生產。

3.本發明的六氮雜十六元環銅配合物性質穩定，可以作為多種劑型使用，如：注射劑、粉針劑、口服劑、口含片、噴霧劑、膠囊劑、栓劑等。

附圖說明