本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N?芐基?4?哌啶甲醛的合成方法。以4?哌啶甲酸為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)生成4?哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽，4?哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽經(jīng)烷基化反應(yīng)生成N?芐基?4?哌啶甲酸甲酯，N?芐基?4?哌啶甲酸甲酯水解得到N?芐基?4?哌啶甲酸，N?芐基?4?哌啶甲酸經(jīng)酰化反應(yīng)生成N?芐基?4?哌啶甲酰胺，N?芐基?4?哌啶甲酰胺脫水得到1?芐基哌啶?4?腈，1?芐基哌啶?4?腈經(jīng)還原反應(yīng)生成N?芐基?4?哌啶甲醛。本發(fā)明方法反應(yīng)條件溫和，后處理簡單，而且收率較高，在0℃就能以高收率得到N?芐基?4?哌啶甲醛，不需要柱層析，且重復(fù)性高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種N-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法。

背景技術(shù)

N-芐基-4-哌啶甲醛作為一種關(guān)鍵的醫(yī)藥中間體，具有多種用途。其中最普遍、最廣泛的用途是合成鹽酸多奈哌齊。鹽酸多奈哌齊被用來治療阿爾茨海默病(Alzheimerdisease，AD)，它是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，具有不可逆性和致死性。臨床上表現(xiàn)為記憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等。鹽酸多奈哌齊屬于第二代可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，是治療輕度至中度阿爾茨海默病的首選藥物。此外，N-芐基-4-哌啶甲醛還可以用來合成研究其他乙酰膽堿酯酶抑制劑、PI3Kδ抑制劑等。

現(xiàn)有N-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法中，存在起始原料價格相對昂貴、使用危險劇毒試劑、反應(yīng)條件苛刻、收率相對較低等問題。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的技術(shù)問題，本發(fā)明以廉價易得的起始原料，溫和的反應(yīng)條件，提供一種N-芐基-4-哌啶甲醛的合成方法，本發(fā)明方法后處理簡單，不需要柱層析，而且收率較高，為實現(xiàn)鹽酸多奈哌齊的工業(yè)化生產(chǎn)，具有重要的意義。

以4-哌啶甲酸(2)為原料，經(jīng)酯化反應(yīng)生成4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽(3)，(3)經(jīng)烷基化反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯(4)，(4)水解得到N-芐基-4-哌啶甲酸(5)，(5)經(jīng)酰化反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲酰胺(6)，(6)脫水得到1-芐基哌啶-4-腈(7)，(7)經(jīng)還原反應(yīng)生成N-芐基-4-哌啶甲醛(8)。

N-芐基-4-哌啶甲醛的具體合成路線如下：

具體步驟如下：

(1)4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽的合成

向100mL圓底燒瓶中加入4-哌啶甲酸(2)，然后加入甲醇將其溶解，滴加氯化亞砜，回流反應(yīng)后經(jīng)TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸干反應(yīng)液，得到白色固體4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽；

其中，4-哌啶甲酸與氯化亞砜的質(zhì)量體積比為：1:1-3(g/mL)，回流反應(yīng)時間為：1-5h。

(2)N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯的合成

向100mL圓底燒瓶中加入4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽，用甲醇將其溶解，然后依次加入芐溴、三乙胺，回流反應(yīng)后經(jīng)TLC檢測，反應(yīng)完畢。減壓旋干甲醇，加入水，用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，濾液用飽和食鹽水洗，收集有機(jī)相，用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓蒸干溶劑得到黃色油狀物N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯；

其中，4-哌啶甲酸甲酯鹽酸鹽、芐溴、三乙胺的摩爾比為1:1.0-1.6:1.0-3.0，回流反應(yīng)時間為：4-12h。

(3)N-芐基-4-哌啶甲酸的合成

將N-芐基-4-哌啶甲酸甲酯加入到100mL圓底燒瓶中，用甲醇溶解，加入氫氧化鈉溶液，回流反應(yīng)后經(jīng)TLC檢測，反應(yīng)結(jié)束。減壓蒸干反應(yīng)液，然后加入甲醇，用質(zhì)量分?jǐn)?shù)為37.5％濃鹽酸調(diào)節(jié)至PH＝6左右，有白色固體析出，抽濾，濾液減壓旋干得到黃色固體N-芐基-4-哌啶甲酸；