本發明公開了非布司他的合成工藝，包括以下步驟：以2?(4?羥基苯基)?4?甲基噻唑?5?羧酸乙酯為原料制備2?(3?醛基?4?羥基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯；以2?(3?醛基?4?羥基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯制備2?(3?醛基?4?異丁氧基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯；以2?(3?醛基?4?異丁氧基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯制備2?(3?氰基?4?異丁氧基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯；以2?(3?氰基?4?異丁氧基苯基)?4?甲基噻唑?5?甲酸乙酯制備非布司他粗品；非布司他粗品專晶制得非布司他純品，非布司他純品為目標產物。本發明解決了原研合成路線操作危險性大，不適于工業化生產的問題。

技術領域

本發明涉及一種合成工藝，具體涉及非布司他的合成工藝。

背景技術

非布司他為黃嘌呤氧化酶(XO)抑制劑，適用于具有痛風癥狀的高尿酸血癥的長期治療；非布司他主要成份為非布佐司他，其化學結構式：

原研專利JP2725886公開了非布司他的原研合成路線，但是整個路線中使用了貴金屬催化氫化，重氮反應等危險反應，引入氰基時使用了劇毒的氰化亞銅和氰化鉀。因此，整體工藝生產成本高，操作危險性大，不適于工業化生產。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是非布司他的原研合成路線使用了劇毒的氰化亞銅和氰化鉀，整體工藝生產成本高，操作危險性大，不適于工業化生產，目的在于提供非布司他的合成工藝，解決非布司他的原研合成路線使用了劇毒的氰化亞銅和氰化鉀的問題。

本發明通過下述技術方案實現：

非布司他的合成工藝，包括以下步驟：

S1、以2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯為原料制備2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

S2、以2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯制備2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基) -4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

S3、以2-(3-醛基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯制備2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；

S4、以2-(3-氰基-4-異丁氧基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯制備非布司他粗品；

S5、非布司他粗品專晶制得非布司他純品，非布司他純品為目標產物。

本發明采用了不同于原研合成路線的原料，沒有采用劇毒的氰化亞銅和氰化鉀，合成出了高純度的非布司他，適合工業化生產，解決了原研合成路線操作危險性大，不適于工業化生產的問題。本發明每一步合成的中間產物的純度均大于98％，最終產物純度大于99％。

S1的具體步驟如下：在反應罐中依次加入多聚磷酸、磷酸，開啟攪拌加熱，物料攪拌均勻后加入2-(4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、烏洛托品，控制升溫速度，緩慢升溫至60 ～90℃，攪拌溶解完全，保溫反應約2～6小時，取樣檢測，反應完成后，降溫至30℃以下后加入飲用水10L，攪拌1小時后，降溫至0～5℃，離心，濾餅用飲用水洗滌2次，濾餅放入鼓風干燥箱中，于50～80℃干燥，獲得2-(3-醛基-4-羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-甲酸乙酯；2-(4- 羥基苯基)-4-甲基噻唑-5-羧酸乙酯、多聚磷酸、磷酸、烏洛托品的重量比為：1：5：4：0.8。