本發明涉及一種4?氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，步驟如下：將丙二腈溶解于溶劑中，加入氟苯、三氟甲磺酸進行反應，得到4?氟苯甲酰基乙腈粗品；向4?氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烴進行重結晶，即可得到4?氟苯甲酰基乙腈；本發明合成步驟短、操作安全簡單、轉化率高、成本低廉，為4?氟苯甲酰基乙腈的開發應用提供了基礎。

技術領域

本發明涉及一種4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，包括具體合成條件，屬于生物醫藥技術領域。

背景技術

4-氟苯甲酰基乙腈是合成用于治療精神分裂的新藥—布南色林(Blonanserin)的重要中間體，且由于其自身官能團的特殊性質，在工業上得到廣泛應用。4-氟苯甲酰基乙腈與環辛酮環合后經過氯代、胺化可制備得到布南色林，合成路線如下：

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4-氟苯甲酰基乙腈又稱3-氧-3-(4-氟苯基)丙腈，其分子式為C₉H₆FNO ，分子量為163.15。結構式為：

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文獻報道的合成方法主要有：

1、以對氟苯甲腈為原料，與乙腈縮合，再經過酸化得到目標產物粗品（初始見于J.Med.Chem 1979 22.11.1385-1389），精制獲得純品，第一步中的[base]不限于NaH、t-BuONa，其缺點是收率低(約63%)、反應耗時長，且第一步轉化率受溫度影響大；

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2、以對氟苯甲酸甲酯為原料在堿（如t-BuOK、t-BuONa）作用下，與乙腈反應，制得4-氟苯甲酰基乙腈(參考中國醫藥工業雜志2009,40(4))；其缺點是在產品中引入了苯甲酰乙腈類的雜質（F在強堿條件下，極少掉落和被相應烷氧基團替換成醚），由于物性性質相似，很難純化獲得純度99%+的產品，給精制帶來不小困難；

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3、以對氟苯甲醇或對氟苯甲醛為原料在氧氣氛、氯化銅催化作用下，與乙腈反應，制得4-氟苯甲酰基乙腈(見于Org.Lett.2014,16,350-353)；其缺點反應耗時很長（≥3天）、收率低；

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發明內容

本發明針對現有技術中存在的不足，提供了一種4-氟苯甲酰基乙腈的合成及精制方法，以解決現有技術中存在的問題。

為實現上述目的，本發明采用的技術方案如下：

一種4-氟苯甲酰基乙腈的合成方法，步驟如下：

（1）將丙二腈溶解于溶劑中，加入氟苯、三氟甲磺酸進行反應，得到4-氟苯甲酰基乙腈粗品；

（2）向4-氟苯甲酰基乙腈粗品中加入醇、小分子烷烴進行重結晶，即可得到4-氟苯甲酰基乙腈。

作為本發明的一種改進，所述步驟（1）中氟苯與丙二腈的摩爾比為1.2-2：1；三氟甲磺酸與丙二腈的摩爾比為1.1-1.5：1。

作為本發明的一種改進，所述步驟（1）中溶劑的質量為丙二腈質量的0-13倍。

作為本發明的一種改進，所述溶劑為二氯甲烷、氯仿、四氯化碳中任意一種。

作為本發明的一種改進，所述步驟（1）中反應溫度為70-80℃；反應時間為8-12h。

作為本發明的一種改進，所述步驟（2）中醇與小分子烷烴的體積比為1: 1.6-4。

作為本發明的一種改進，所述步驟（2）中小分子烷烴為石油醚、戊烷、正己烷、正庚烷、異辛烷中任意一種或幾種；所述醇為甲醇、乙醇、（異）丙醇、（叔）丁醇中的任意一種或幾種。