本發(fā)明公開了一種抗生素藥物頭孢卡品酯鹽酸鹽一水合物的一步法制備方法，包括如下步驟：將鹽酸和三氟乙酸加入有機(jī)溶劑中，攪拌降溫至0至?10℃，加入Boc基保護(hù)的頭孢卡品酯，繼續(xù)保溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束，結(jié)晶過(guò)濾，干燥得鹽酸頭孢卡品酯一水合物；所訴鹽酸和三氟乙酸摩爾比為10:1至5:1。本發(fā)明提供的鹽酸頭孢卡品酯制備方法收率高，成本低，處理方便，穩(wěn)定性好，反應(yīng)條件溫和，環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種鹽酸頭孢卡品酯的制備方法，具體涉及鹽酸頭孢卡品酯生產(chǎn)過(guò)程中脫除Boc保護(hù)基的制備方法。

背景技術(shù)

鹽酸頭孢卡品酯的化學(xué)名為7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-(氨基甲酰氧甲基)-8-氧代-5-硫-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸2,2-二甲基丙酰氧甲基酯鹽酸鹽一水合物。

鹽酸頭孢卡品酯是第三代可口服頭孢類抗生素，藥理研究表明，對(duì)好氧G+菌的MSSA的MIC80為3.13μg/ml，與頭孢替安、頭孢克洛相同、對(duì)肺炎鏈球菌的MIC80 ≤0.1μg/ml，優(yōu)于頭孢克洛，與頭孢托侖相當(dāng)，對(duì)耐青霉素（含中等程度耐藥）的肺炎鏈球菌的活性很強(qiáng)，MIC80為0.78μg/ml。對(duì)G-菌中的弗氏檸檬酸桿菌、陰溝腸桿菌、雷氏普羅威登斯菌、粘膜炎布蘭漢氏球菌、粘質(zhì)沙雷氏菌比頭孢托侖、頭孢替安強(qiáng)。對(duì)變形桿菌屬、流感嗜血桿菌、摩氏摩根氏菌、淋球菌的活性比頭孢克洛、頭孢替安強(qiáng)，與頭孢特侖相當(dāng)。對(duì)耐氨芐西林的流感嗜血桿菌有很強(qiáng)的活性，MIC80為0.05μg/ml。對(duì)厭氧菌的活性是對(duì)比藥中最強(qiáng)的。對(duì)成人以及兒童均有很好的臨床效果，是療效很好的頭孢菌素。本品由日本鹽野義公司開發(fā)，于1997年以FIomox的商品名首次上市。

現(xiàn)有工藝大多使用N-Boc保護(hù)的頭孢卡品酯為中間體，使用三氟乙酸脫除保護(hù)基，再成鹽，存在處理困難，物料不穩(wěn)定的困難，不適宜工業(yè)放大生產(chǎn)。CN102796117公開了將N-Boc保護(hù)的頭孢卡品酯經(jīng)過(guò)酸脫除Boc保護(hù)，再成鹽得到鹽酸頭孢卡品酯一水合物，該方法雖然是一鍋法，比起常規(guī)方法略有改進(jìn)，但是本質(zhì)上區(qū)別不大，操作繁瑣，并且收率不高。

發(fā)明內(nèi)容

針對(duì)上述問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種收率高、處理方便、適合工業(yè)化生產(chǎn)的制備鹽酸頭孢卡品酯的方法。

本發(fā)明的有點(diǎn)有：中間體經(jīng)過(guò)脫除保護(hù)基，處理純化直接得到目標(biāo)產(chǎn)物，一步反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率高，處理簡(jiǎn)便，直接得到高純度的鹽酸頭孢卡品酯。

本發(fā)明的技術(shù)要點(diǎn)如下：

一種制備鹽酸頭孢卡品酯的方法，其特征在于，包括如下步驟：將鹽酸和三氟乙酸加入有機(jī)溶劑中，攪拌降溫至0至-10℃，加入Boc基保護(hù)的頭孢卡品酯，繼續(xù)保溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束，結(jié)晶過(guò)濾，干燥得鹽酸頭孢卡品酯一水合物；所訴鹽酸和三氟乙酸摩爾比為10:1至5:1。

進(jìn)一步地，脫除Boc基保護(hù)所用溶劑為乙腈，烷，甲醇。有機(jī)溶劑通常包括以下幾種：二氯甲烷，三氯甲烷，甲醇，乙酸乙酯，乙腈，其中優(yōu)選為乙腈。

進(jìn)一步地，攪拌降溫至-5℃。因?yàn)辂}酸易揮發(fā)，因此使用冰鹽浴控制低溫反應(yīng)從而脫去Boc基團(tuán)。

進(jìn)一步地，所述結(jié)晶方法可以是重結(jié)晶，或繼續(xù)加入極性溶劑析晶。

進(jìn)一步地，所訴鹽酸和三氟乙酸摩爾比為8:1。脫除保護(hù)基及成鹽所需鹽酸濃度為1N~8N，優(yōu)選為4N。使用三氟乙酸增強(qiáng)鹽酸的酸度，可以進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)的轉(zhuǎn)化率和轉(zhuǎn)化速度。

進(jìn)一步地，脫除Boc保護(hù)基的反應(yīng)中，原料，鹽酸，有機(jī)溶劑的投料比為1:2:5.

進(jìn)一步地，脫除Boc保護(hù)基的反應(yīng)時(shí)間為120min。

以上所述反應(yīng)步驟中，原料，濃鹽酸，有機(jī)溶劑的投料量比為1:1~5:5~20，優(yōu)選為1:1~2:5~15。

本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)對(duì)比有以下有點(diǎn)：