本發(fā)明公開了NUFIP?1在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)證明膿毒癥狀態(tài)下，NUFIP?1上調(diào)介導(dǎo)核糖體自噬增加，干擾NUFIP?1表達(dá)可降低核糖體自噬促進(jìn)T細(xì)胞凋亡，而過表達(dá)NUFIP?1可增加核糖體自噬從而抑制T細(xì)胞凋亡，故本發(fā)明的上述研究成果表明NUFIP?1有望成為治療膿毒癥的藥物靶標(biāo)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于分子生物學(xué)與生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，涉及NUFIP-1在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

2016年初，第三版膿毒癥國(guó)際共識(shí)將膿毒癥定義為機(jī)體應(yīng)對(duì)感染時(shí)的失控反應(yīng)所致威脅生命的器官功能障礙。新定義著重強(qiáng)調(diào)了機(jī)體應(yīng)對(duì)感染時(shí)出現(xiàn)的失衡反應(yīng)狀態(tài)，這意味著膿毒癥的防治也進(jìn)入了新紀(jì)元，針對(duì)免疫紊亂的調(diào)理策略將具有重要臨床價(jià)值。膿毒癥根據(jù)發(fā)病過程可分為早期的全身炎癥反應(yīng)期(SIRS)和后期的代償性抗炎反應(yīng)期(CARS)。數(shù)據(jù)顯示：膿毒癥患者大多可以度過早期的SIRS期，后期CARS引起的免疫抑制是膿毒癥患者死亡的主要原因。近年來，在免疫抑制階段除了炎癥反應(yīng)失衡、免疫紊亂和凝血功能障礙外，自噬和淋巴細(xì)胞凋亡與膿毒癥的關(guān)系越來越受到研究者的關(guān)注。

蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，是有機(jī)大分子，是構(gòu)成細(xì)胞的基本有機(jī)物，是生命活動(dòng)的主要承擔(dān)者，沒有蛋白質(zhì)就沒有生命。而核糖體它是進(jìn)行蛋白質(zhì)合成的重要細(xì)胞器，在快速增殖、分泌功能旺盛的細(xì)胞中尤其多。研究表明：膿毒癥狀態(tài)下，機(jī)體代謝旺盛，需要核糖體參與合成大量蛋白質(zhì)，而核糖體超負(fù)荷運(yùn)作會(huì)引起自身?yè)p傷導(dǎo)致功能障礙，而自噬是維持自身穩(wěn)態(tài)的重要機(jī)制之一。

自噬是一種高度保守的利用溶酶體降解自身受損的細(xì)胞器和大分子物質(zhì)的過程，是真核生物特有的現(xiàn)象，在1962年被發(fā)現(xiàn)，根據(jù)底物進(jìn)入溶酶體途徑的不同可分為微自噬、巨自噬和分子伴侶介導(dǎo)的自噬；根據(jù)底物是否具有特異性可將自噬分為選擇性自噬和非選擇性自噬。其中細(xì)胞器自噬便是近年來研究比較多的選擇性自噬之一。核糖體自噬現(xiàn)象于2008年由Kraft教授在啤酒酵母中首次提出，其團(tuán)隊(duì)同時(shí)發(fā)現(xiàn)核糖體自噬與泛素化過程密不可分，Ubp3p/Bre5p是核糖體自噬發(fā)生必不可少的成分。2010年，Batool教授發(fā)現(xiàn)Cdc48和Ufd3是Ubp3發(fā)揮作用的協(xié)作者，同樣是核糖體自噬發(fā)生不可或缺的成分。4年后，Batool教授團(tuán)隊(duì)再次發(fā)現(xiàn)Ltn1 E3配體介導(dǎo)的去泛素化過程可以有效防止核糖體60S大亞基的選擇性降解。

當(dāng)前，核糖體自噬的相關(guān)研究主要集中在酵母、細(xì)胞系實(shí)驗(yàn)中，核糖體自噬相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究還未見報(bào)道。核糖體質(zhì)量控制與人類疾病的相關(guān)性研究大多聚焦在因核糖體功能障礙導(dǎo)致的先天性疾病中，作為核糖體質(zhì)量控制的重要組成部分，核糖體自噬與人類相關(guān)疾病具有什么樣的相關(guān)性還是一片未知的領(lǐng)域，本申請(qǐng)選擇危重癥領(lǐng)域死亡率最高的膿毒癥作為研究背景，是核糖體自噬領(lǐng)域與膿毒癥領(lǐng)域的首次結(jié)合，有望探索出膿毒癥治療的一個(gè)新的干預(yù)靶點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

第一方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)核糖體自噬的物質(zhì)在制備治療膿毒癥的藥物中的應(yīng)用。

第二方面，本發(fā)明提供了促進(jìn)核糖體自噬的物質(zhì)在制備抑制T細(xì)胞凋亡的藥物中的應(yīng)用。

進(jìn)一步，所述物質(zhì)包括促進(jìn)核糖體自噬的試劑、促進(jìn)核糖體自噬的分子。

本發(fā)明的促進(jìn)核糖體自噬的試劑包括雷帕霉素、海藻糖、鋰鹽等自噬誘導(dǎo)劑。

本發(fā)明的促進(jìn)核糖體自噬的分子包括但不限于：Atg1、Vps34、Beclin1、Atg5、Atg12、LC3、自噬增強(qiáng)基因SMYD3、TCEB3、CATSPER4、MEGF10、KIF5C、ATG7、RELA、GAB1、LOC285647、GPR18、MBP、PDCL、STIM1、NFKB1、TPR、PGGT1B、NUFIP-1。

在本發(fā)明的具體實(shí)施方案中，促進(jìn)核糖體自噬的分子是NUFIP-1。

第三方面，本發(fā)明提供了一種促進(jìn)核糖體自噬的試劑，所述試劑包括促進(jìn)NUFIP-1的試劑。