本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及人TTLL4基因作為靶標(biāo)在制備肺癌治療藥物中的用途。本發(fā)明經(jīng)過廣泛而深入的研究發(fā)現(xiàn)，采用RNAi方法下調(diào)人TTLL4基因的表達(dá)后可有效地抑制肺癌細(xì)胞的增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，可以有效地控制肺癌的生長(zhǎng)進(jìn)程。本發(fā)明提供的siRNA或者包含該siRNA序列的核酸構(gòu)建體、慢病毒能夠特異性抑制肺癌細(xì)胞的增殖速率、促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡、抑制肺癌細(xì)胞克隆、抑制肺癌細(xì)胞侵襲、抑制肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移、抑制肺癌生長(zhǎng)，從而治療肺癌，為肺癌治療開辟新的方向。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥研究領(lǐng)域，具體涉及人TTLL4基因的用途及相關(guān)產(chǎn)品。

背景技術(shù)

TTLL4屬于TTLL蛋白質(zhì)家族，具有TTL同源結(jié)構(gòu)域，能催化多種氨基酸的連接，如酪氨酸化、多聚糖基化和多聚谷氨酰胺化(Westermann S,Weber K.Post-translationalmodifications regulate microtubule function.Nat Rev Mol Cell Biol 2003；4:938–47)。近年來，一些TTLL家族成員被證實(shí)具有多聚谷氨酸微管蛋白和微管相關(guān)蛋白的活性(Janke C,Rogowski K,Wloga D,et al.Tubulin polyglutamylase enzymes are membersof the TTL domain protein family.Science 2005；308:1758–62.)。聚谷氨酰胺化是一類新的翻譯后修飾，它在靶蛋白上形成可變長(zhǎng)度的谷氨酸側(cè)鏈，并首次在微管蛋白上發(fā)現(xiàn)。多聚谷氨酰胺化可能影響蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性、細(xì)胞周期控以及微管與其相關(guān)蛋白之間的相互作用(Glutamylation of centriole and cytoplasmic tubulin in proliferating non-neuronal cells.Cell Motil Cytoskeleton 1998；39:223–32；Tubulinpolyglutamylase:isozymic variants and regulation during the cell cycle inHeLa cells.J Cell Sci 1999；112:4281–9.Structural insights into microtubulefunction.Annu Rev Biochem 2000；69:277–302.)。此外，TTLL4和TTLL5被證明具有聚合多個(gè)非微管蛋白蛋白的能力(van Dijk J,Miro J,Strub JM,et al.Polyglutamylation isa post-translational modification with a broad range of substrates.J BiolChem 2008；283:3915–22.)。然而，這些蛋白質(zhì)的多聚谷氨酰胺化的生物學(xué)意義仍然沒有得到很好的理解。

通過對(duì)胰腺導(dǎo)管腺癌(PDAC)細(xì)胞全基因組表達(dá)譜的分析，發(fā)現(xiàn)TTLL4在PDAC細(xì)胞中的高表達(dá)。SiRNA-TTLL4抑制了PDAC細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且外源性導(dǎo)入TTLL4促進(jìn)了細(xì)胞的生長(zhǎng)。進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)表明TTLL4可能通過其多聚淀粉酶活性和染色質(zhì)重塑的協(xié)同作用在胰腺癌發(fā)生中發(fā)揮重要作用，TTLL4可能是開發(fā)新的胰腺癌治療策略的一個(gè)很好的分子候選者(doi:10.1158/0008-5472.CAN-09-4444.)。但是其在肺癌中的作用尚未有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

為了克服現(xiàn)有技術(shù)中所存在的問題，本發(fā)明的目的在于提供人TTLL4基因的用途及相關(guān)產(chǎn)品。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的以及其他相關(guān)目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：

本發(fā)明的第一方面，提供人TTLL4基因作為靶標(biāo)在制備肺癌治療藥物中的用途。