本發明公開了以MANF為靶點的物質在制備治療肝內膽管癌產品中的應用。實驗證明抑制細胞中MANF表達的物質或抑制細胞中MANF活性的物質能有效抑制膽管癌細胞的增殖、遷移和/或侵襲，抑制膽管癌腫瘤的生長，可用于治療肝內膽管癌或/和預防肝內膽管癌。

技術領域

本發明涉及以MANF為靶點的物質在制備治療肝內膽管癌產品中的應用。

背景技術

肝內膽管癌(Intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于肝內膽管上皮細胞的惡性腫瘤，為僅次于肝細胞癌的第二大肝臟常見惡性腫瘤，約占原發性肝癌的10％-15％，且近年來在全球范圍內發病率呈上升趨勢。它的5年生存率5％-15％左右，不手術生存期平均只有9個月。造成ICC預后差的原因主要有兩個：(一)ICC的臨床特征不明顯，早期診斷困難，易發生淋巴結和遠端轉移，診斷后患者可能已經失去最佳手術時機，導致根治性切除率比較低且不穩定；(二)ICC的發病機制不清楚，缺乏有效的靶向治療藥物。因此研究ICC發生發展的機制，研發更有效的診斷治療的方法是延長病人生存期的關鍵因素之一。

中腦星形膠質細胞來源神經營養因子(Mesencephalic astrocyte-derivedneurotrophic Factor,MANF)，在早期又被稱為ARMET，是一個可被內質網應激所誘導的，分子量約為20KD的分泌性蛋白。MANF基因是沈玉先等通過微陣列技術從30000個基因中篩選出來的對內質網應激最敏感的基因。該基因最初發現時被認為與腫瘤的發生有關，但后來的研究發現，MANF基因的這種突變屬于正常基因的多態性，而非腫瘤所特有。研究發現MANF蛋白廣泛存在于哺乳動物組織內，正常情況下組織細胞內MANF含量很低，當細胞遭受應激刺激時，細胞內MANF表達顯著升高。

發明內容

本發明所要解決的一個技術問題是如何抑制肝內膽管癌細胞的增殖、遷移和/或侵襲，本發明所要解決的另一個技術問題是如何抑制肝內膽管癌腫瘤的生長。

為了解決以上技術問題，本發明提供了抑制細胞中MANF表達的物質和抑制細胞中MANF活性的物質的下述任一種用途：

1.抑制細胞中MANF基因表達的物質在制備治療肝內膽管癌或/和預防肝內膽管癌的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用；

2.抑制細胞中MANF活性的物質在制備治療肝內膽管癌或/和預防肝內膽管癌的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用；

3.抑制細胞中MANF基因表達的物質在制備抑制肝內膽管癌細胞增殖和/或遷移的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用；

4.抑制細胞中MANF活性的物質在制備抑制肝內膽管癌細胞增殖和/或遷移的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用；

5.抑制細胞中MANF基因表達的物質在制備抑制肝內膽管癌細胞侵襲的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用；

6.抑制細胞中MANF活性的物質在制備抑制肝內膽管癌細胞侵襲的產品(如藥物、疫苗、保健品和/或食品)中的應用。

上述應用中，所述抑制細胞中MANF基因表達的物質和所述抑制細胞中MANF活性的物質均可為下述1)-6)中任一種生物材料：

1)生成siRNA的shRNA或所述shRNA的化學修飾物；

2)表達1)所述shRNA的表達載體；

3)表達1)所述shRNA的重組微生物；

4)由1)所述shRNA生成的siRNA或所述siRNA的化學修飾物；

5)表達4)所述siRNA的表達載體；

6)表達5)所述siRNA的重組微生物。