本申請提供一種提高低濃度阿托品眼用制劑穩定性的方法，其特征在于，所述硫酸阿托品原料藥總雜質含量≤0.25％和/或單雜含量≤0.05％，以及制備所述眼用制劑的方法和由此制得的阿托品眼用制劑及其在制備預防和/或治療視力缺陷的藥物中的用途。

技術領域

本發明屬于藥物制劑領域，具體涉及一種提高低濃度阿托品眼用制劑穩定性的方法，以及制備所述眼用制劑的方法和由此制得的阿托品眼用制劑及其用途。

背景技術

阿托品眼用制劑應用于臨床多年，主要用于散瞳、睫狀肌麻痹，以及弱視治療中的壓抑療法。此外，阿托品作為目前唯一經循證醫學證實的有效減緩近視進展的藥物，其用于控制近視的進展也有很多年的歷史。

目前國內外用于控制青少年近視進展的藥物不多，且副作用大。在我國過去用阿托品治療近視眼多為高濃度短期治療，作用為解除調節痙攣，停藥后療效不易鞏固。目前國內上市銷售的阿托品眼用制劑的規格1％，由于阿托品的濃度較大，存在瞳孔散大、視物模糊等副作用，會對患者的生活學習造成一定程度的影響，無法作為臨床常規長期用藥控制近視的進展。

使用低濃度阿托品眼用制劑預防和治療青少年近視已取得階段性進展。如新加坡眼科研究所新加坡國家眼科中心已開展多年的低濃度阿托品治療近視的研究，結果證明低濃度阿托品治療組與其他高濃度阿托品治療組相比近視患兒的剩余人數最少，且使瞳孔擴張效應減少了很多，從而大大降低了高濃度阿托品造成的瞳孔擴大，近物視物不清、畏光、結膜炎和皮炎等副作用。因此，低濃度阿托品眼用制劑更適宜青少年長期點眼以控制近視進展，且停藥后反彈效應明顯降低。

然而，阿托品作為毒蕈堿受體拮抗劑，在制成低濃度制劑時(例如0.001％～0.05％)，其穩定性顯著低于高濃度制劑(例如0.1％～1％)，這使得獲得高穩定性的低濃度阿托品制劑將面臨更高的挑戰。

通常產品的組方調整是提高制劑穩定性的最有效方法。調整組方緩沖體系，或降低制劑pH值可以顯著提高阿托品眼用制劑的穩定性。本發明人發現，對于低濃度阿托品眼用制劑需要更低的pH值以達到制劑穩定的要求，但制劑的刺激性大幅度提高，這不僅影響患者使用的順應性，同時會因刺激引發淚液的分泌從而影響阿托品的生物利用度。專利US9421199B2中采用氘化水提高低濃度阿托品滴眼液的穩定性，然而同位素的引入，對產品的安全性必然產生影響，且對產品的生產及質量控制方面的要求更高，限制了產品的開發和推廣。綜上，本領域仍需一種具有高穩定性的低濃度阿托品制劑。

發明內容

硫酸阿托品原料藥要求嚴格，各國藥典中對其質量標準均進行了嚴格的限定，尤其是有關物質的含量，如下表中所示：

本發明人意外的發現，通過對市售符合上述標準的阿托品原料藥總雜質和/或單雜含量作進一步控制，可明顯提高低濃度阿托品眼用制劑貨架期穩定性。

因此，在一個方面，本申請提供一種提高硫酸阿托品制劑穩定性的方法，其特征在于，控制所述硫酸阿托品原料藥總雜質含量≤0.25％(例如，≤0.2％，≤0.15％，≤0.1％，≤0.05％或者未檢出)和/或單雜含量≤0.05％(例如，≤0.01％或者未檢出)。

所述硫酸阿托品原料藥可通過HPLC進行雜質含量分析。在一些實施方案中，所述HPLC分析條件為：檢測波長210nm；色譜柱采用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑(3μm，250mm×4.6mm)，以[3.5g/L的磷酸二氫鉀溶液(用磷酸調節pH至3.3)606ml和乙腈320ml的混合溶液](含1.7g十二烷基硫酸鈉)為流動相A，乙腈為流動相B，照下表梯度洗脫：

供試品溶液濃度為1mg/ml。

在一些優選的實施方案中，所述制劑為眼用液體制劑(例如滴眼劑)。在一些優選的實施方案中，所述制劑中硫酸阿托品的濃度為0.001～0.1％(優選0.005-0.05％)。