本發明屬于轉化醫學和新藥開發領域，具體涉及一種侵襲性淋巴瘤小鼠模型的制備及應用。本發明公開了一個全新的侵襲性淋巴瘤小鼠模型的設計、交配、繁殖方法；公開了侵襲性淋巴瘤小鼠模型的腫瘤發生的性別特點和生存時間；公開了侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤的表型與組織特征及細胞類型分析。本發明首次構建了惡性侵襲性淋巴瘤的小鼠模型，該小鼠模型中淋巴瘤可自發發展侵犯腦等組織器官，與人類惡性淋巴瘤的特征非常相似，可用于抗腫瘤藥物和療法的體內研究，為腫瘤藥物的臨床前體內研究提供了重要的研究模型。

技術領域

本發明屬于轉化醫學和新藥開發領域，具體涉及一種侵襲性淋巴瘤小鼠模型的制備及應用。

背景技術

在人類伯克利淋巴瘤中Myc基因與免疫球蛋白基因發生移位，引起c-Myc異常表達，最終誘發伯克利淋巴瘤發生。通過遺傳工程方法，將μ基因的增強子元件和Myc基因即Eμ-Myc整合到小鼠基因組中，構建得到Eμ-Myc轉基因小鼠。在該小鼠模型中，Myc特異在B細胞分化過程中異常表達，誘導小鼠發生自發淋巴瘤，表明Myc基因在淋巴瘤發生中的重要作用。

在Eμ-Myc轉基因小鼠的整個生命周期中，半合子(Hemizygotes)Eμ-Myc小鼠的pre-B細胞在骨髓中大量增殖。野生型雌鼠與半合子雄鼠的半合子后代中，自發pre-B細胞和B細胞淋巴瘤在15-20周齡的發生率為50％。淋巴瘤源于在B細胞分化的不同時期的單個B淋巴樣細胞克隆。

B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)是淋巴瘤的主要類型，其中彌散大B細胞淋巴瘤(DLBCL)在B-NHL中的發生比例最高。在臨床上，盡管淋巴瘤的黃金化療方案CHOP/R-CHOP可以基本治愈60％的DLBCL患者，但是仍然有40％的DLBCL患者對CHOP/R-CHOP治療方案無應答，這些患者中大部分在治療后期(4.7-9.0個月)，被進一步檢測出淋巴瘤侵犯中樞神經系統CNS，如果發生CNS侵犯，這類病人的治療效果非常不理想，隨后的生存期僅為2-5個月。

但是現有技術中并沒有能夠很好地模擬人類病人的動物模型。

因此，開發相關的淋巴瘤動物模型，對于研究淋巴瘤的復發和CNS侵犯，以及開發對應的有效化療方案具有重要意義，是治療惡性淋巴瘤的關鍵。

發明內容

為了克服現有技術中所存在的問題，本發明的目的在于提供一種侵襲性淋巴瘤小鼠模型的制備及應用，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型可用于新藥開發過程中的臨床前研究。

為了實現上述目的以及其他相關目的，本發明采用如下技術方案：

本發明的第一方面，提供一種侵襲性淋巴瘤小鼠模型的構建方法，包括如下步驟：將自發B細胞淋巴瘤小鼠的UTX基因敲除，篩選，獲得侵襲性淋巴瘤小鼠模型。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤侵犯到淋巴節外器官。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤侵犯到頭部。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型發生了腦侵犯。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤侵犯到胸腔。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型發生了胸腺侵犯。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤侵犯到腹腔。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型發生了腹腔侵犯。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型的淋巴瘤周圍發生了大量血管生成。

在一種實施方式中，所述侵襲性淋巴瘤小鼠模型比自發B細胞淋巴瘤小鼠的淋巴瘤的血管更明顯。

在一種實施方式中，將自發B細胞淋巴瘤小鼠B細胞中的UTX基因敲除。