本發明公開了磷脂酰絲氨酸（PS）阻斷劑在制備治療血小板數量減少相關疾病藥物中的用途。本發明首次通過實驗證明了凋亡和活化血小板的PS暴露，促使血小板在肝臟中被清除。研究證明血小板減少癥患者體內血小板不僅發生活化而且發生凋亡，凋亡和活化導致血小板暴露PS，使其被肝臟的巨噬細胞吞噬。封閉PS或阻斷PS外翻可抑制血小板被清除，表明PS阻斷劑可以參與血小板數量變化相關疾病的治療過程，抑制外周循環血中血小板數量減少。因此，本發明揭示了PS外翻導致血小板被清除的機制，而且抑制PS暴露依賴性的血小板清除的阻斷劑具有開發成新型血小板保護藥物、治療血小板減少性疾病藥物的潛力，極具科研和經濟價值。

技術領域

本發明屬于血小板相關藥物領域，具體涉及磷脂酰絲氨酸（Phosphatidylserine，PS）阻斷劑在制備治療血小板數量減少相關疾病藥物中的用途。

背景技術

磷脂酰絲氨酸（PS）外翻是血小板活化和凋亡后期常見的現象。目前研究發現，血小板凋亡在生理條件、血庫儲存血小板和許多常見疾病中存在；而血小板活化在許多常見的疾病如感染、癌癥和心臟病中存在。在這些血小板活化或凋亡發生的常見疾病中，可出現引起致命出血的血小板減少癥。然而，關于凋亡或活化血小板是如何從血液循環中清除并導致血小板減少的病理機制至今仍不清楚。

血小板數量減少是臨床上常見的癥狀，可導致出血甚至致死性內出血的嚴重后果。血小板數量減少相關疾病包括免疫性血小板減少癥、感染所致的血小板減少疾病、繼發性血小板減少疾病、藥物引起的血小板減少疾病、血小板生成缺欠疾病、非免疫性血小板減少疾病、血小板生成減少導致的疾病、血小板破壞增多導致的疾病或血栓性血小板減少性紫癜等等。這些不同病因導致的血小板減少，其發病機制都是由于凋亡和活化導致的血小板壽命縮短，而被清除。免疫血小板減少癥（Immune Thrombocytopenia，ITP）是一種常見的自身免疫性疾病，其特點是血小板計數低，可導致危及生命的出血。在ITP患者中檢測到兩種針對血小板受體的自身抗體，分別是抗纖維蛋白原受體糖蛋白（glycoprotein，GP）GPIIb/IIIa和（或）抗Von Willebrand Factor（VWF）受體GPIb-IX復合物的抗體。目前認為，自身抗體結合的血小板通過脾臟內Fc-FcγR結合吞噬引起血小板清除。因此，ITP的主要治療策略是免疫抑制、免疫調節和脾切除術。然而，抗GPIb-IX自身抗體的ITP患者出現更嚴重的血小板計數下降。此外，大多數抗GPIb-IX自身抗體介導的血小板減少癥對傳統療法的反應較差，如靜脈注射免疫球蛋白G（Intravenous Immunoglobuling，IVIG）和類固醇治療，甚至脾切除術，提示抗GPIb-IX自身抗體誘導的血小板破壞可能涉及不同的病因。