本發(fā)明提供了血管炎癥的新的功能性生物標(biāo)記物及其用于預(yù)測全因死亡率或心臟死亡率的用途。本發(fā)明還提供了根據(jù)患者全因死亡率或心臟死亡率的風(fēng)險來分層患者的方法，所述方法是使用從血管的計算機(jī)斷層成像掃描采集的數(shù)據(jù)來確定血管炎癥和疾病的結(jié)構(gòu)性和功能性生物標(biāo)記物的特定組合。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新的心血管風(fēng)險的生物標(biāo)記物，以及用于預(yù)測全因死亡率和心臟事件(包括心臟死亡率)的方法。

背景技術(shù)

動脈粥樣硬化(atherosclerosis)是漸進(jìn)性過程，其中由于白細(xì)胞的侵入并累積而導(dǎo)致動脈壁增厚。這種炎癥過程產(chǎn)生血管壁內(nèi)的斑塊，其包含活的白細(xì)胞、死細(xì)胞碎片和脂肪沉積物，包括膽固醇和甘油三酯。

穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊——其傾向于無癥狀——通常在胞外基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞中富集，而不穩(wěn)定的斑塊通常在巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞中富集，將病變與動脈腔分開的胞外基質(zhì)(也稱為纖維帽)通常薄弱且易于破裂。纖維帽的破裂最終導(dǎo)致腔中的凝塊形成，并且這樣的凝塊能夠阻塞動脈或脫離、移動到循環(huán)中并最終阻塞更小的下游血管，導(dǎo)致血栓栓塞。慢性擴(kuò)張的斑塊通常沒有癥狀，直到血管阻塞(狹窄)嚴(yán)重到足以使下游組織的血管供應(yīng)不足。

動脈粥樣硬化可在數(shù)十年中沒有癥狀，因?yàn)樵谒邪邏K位置動脈變大并且血流沒有立即受到影響。實(shí)際上，斑塊破裂也是沒有癥狀的，除非它們引起足夠的狹窄或封閉動脈，其阻止血液流向不同的器官，從而引起癥狀。通常，所述疾病只有當(dāng)患者經(jīng)歷其他心血管疾病如中風(fēng)或心臟病發(fā)作時才被診斷出來。具有癥狀的動脈粥樣硬化通常與四十幾歲的男性和五十幾歲到六十幾歲的女性相關(guān)。亞臨床上，所述疾病在兒童時期開始出現(xiàn)，并且明顯的征象可在青春期時開始發(fā)展。盡管冠狀動脈疾病在男性中比在女性中更為普遍，腦動脈的動脈粥樣硬化和中風(fēng)同等地影響兩種性別。

動脈粥樣硬化可導(dǎo)致負(fù)責(zé)將含氧血液帶到心臟的冠狀動脈狹窄，這可產(chǎn)生例如心絞痛的胸痛、氣短、發(fā)汗、惡心、眩暈或頭暈、呼吸困難或心悸的癥狀。心律失常還可能會由心臟缺血引起。導(dǎo)致向大腦和頸部供血的冠狀動脈狹窄的動脈粥樣硬化可產(chǎn)生例如以下癥狀：感覺虛弱、不能清醒思考、說話困難、變得眩暈、行走或站直困難、視覺模糊、臉、手臂和腿麻木、嚴(yán)重頭痛和喪失意識。這些癥狀還可存在于中風(fēng)中，中風(fēng)由通向大腦的動脈明顯狹窄或封閉而引起，導(dǎo)致大腦缺血和腦細(xì)胞死亡。向腿、手臂和骨盆供血的外周動脈也可受到影響。癥狀可包括受影響的肢體內(nèi)麻木以及疼痛。斑塊形成還可發(fā)生于向腎臟供血的腎動脈中。斑塊出現(xiàn)和累積導(dǎo)致腎臟血流減少和慢性腎病，如同在全部其他區(qū)域一樣，這也通常是沒有癥狀的，直到晚期。

血管炎癥是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵特征，并且通過引發(fā)斑塊破裂——導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征——在動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性中發(fā)揮關(guān)鍵作用(參見Ross R.N Engl JMed 1999；340:115-26，和Major AS et al.Circulation 2011；124:2809-11)。重要的是，多于50％的急性冠狀動脈綜合征是由高度發(fā)炎的但是在解剖學(xué)上不顯著的動脈粥樣硬化斑塊引起的(Fishbein MC et al.，Circulation 1996；94:2662-6)，所述動脈粥樣硬化斑塊不能通過任何現(xiàn)有的臨床診斷試驗(yàn)來識別。

早期，血管炎癥的非侵入式診斷已被稱贊為心血管診斷學(xué)的“圣杯(holygrail)”，并且可有助于改進(jìn)一級預(yù)防和二級預(yù)防的風(fēng)險分層。然而，目前用于診斷血管炎癥和心血管風(fēng)險預(yù)測的現(xiàn)有技術(shù)方法未達(dá)到最佳且具有若干局限。循環(huán)的炎癥標(biāo)記物(例如CRP、TNF-α)在血管風(fēng)險預(yù)測中價值有限，因?yàn)樗鼈儾皇翘禺愋葬槍π难芟到y(tǒng)的并且與局部血管炎癥的相關(guān)性差(參見Weintraub et al.，Eur Heart J 2000；21:958-60；Lee Ret al.，Current medicinal chemistry 2012；19:2504-20；和Margaritis M et al.，Circulation 2013；127:2209-21)。