技術領域

本發明涉及7-甲氧基異吲哚-1-酮的合成方法。

背景技術

7-甲氧基異吲哚-1-酮是HER2/EGFR激酶抑制劑的關鍵中間體，也是藥物小分子中常用的結構片段。目前文獻報道的該片段的合成是通過氫氣氫化4-溴-7-甲氧基異吲哚-1-酮脫鹵素來實現的。利用氫氣氫化脫鹵素存在一定的危險性，對實驗設備有特殊的要求。

申請人在研究中接觸到氯化鈀催化的硅烷的還原方法。這種方法具有產率高，選擇性好，適用性強，反應條件溫和等優點。硅烷是一種廉價的、穩定的、安全的化工原料。此工藝安全性高，操作簡單，可通過普通的化工設備來實現。是否可以將氯化鈀催化的硅烷的還原方法應用到7-甲氧基異吲哚-1-酮的合成中，來解決氫化脫鹵存在的危險性呢，由于是不同化合物合成方法應用，這是本發明創新的關鍵點。

發明內容

本發明主要解決利用氫氣還原鹵代物的危險性，設備的特殊性，提供一種新的制備7-甲氧基異吲哚-1-酮的方法。

本發明的技術方案為：一種7-甲氧基異吲哚-1-酮的合成方法，包括以下步驟：將4-溴-7-甲氧基異吲哚-1-酮溶于NMP(N-甲基吡咯烷酮)溶液中，加入PdCl₂ ，滴加三乙基硅烷攪拌反應，倒入水中析出固體、過濾、重結晶得到7-甲氧基異吲哚-1-酮。反應式如下：

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研究意外發現NMP作為反應溶劑，在-10~60 ℃之間均可反應，優選室溫（20-30℃）反應，三乙基硅烷當量數在8~20 eq.之間均可，用PdCl₂做為反應催化劑。

本發明的有益效果：利用NMP作為反應溶劑，硅烷代替氫氣作為還原劑，PdCl₂做為反應催化劑，提高了反應產率，改善工藝的安全性，降低了對設備的要求，降低成本。

具體實施方式

實施例1，將a (2.0 g, 8.3 mmol)溶于20 mL NMP溶液中，加入PdCl₂ (90 mg, 0.5 mmol)，滴加三乙基硅烷（11.5 g, 99 mmol）。室溫攪拌1小時。待反應完畢，加入水中，過濾，濾餅重結晶，得到產品1.3 g，產率96%。¹HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ=8.19(1H, s), 7.53-7.49(1H, m), 7.09-7.07(1H, d), 7.00-6.98(1H, d), 4.28(2H, s), 3.83(3H, s). MS (M+1):164.

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實施例2，反應溫度室溫，三乙基硅烷當量數為8，收率83%，其余同實施例1。

實施例3，反應溫度室溫，三乙基硅烷當量數為20，收率95%，其余同實施例1。

實施例4，反應溫度-10-0℃，三乙基硅烷當量數為12，收率92%，其余同實施例1。

實施例5，反應溫度50-60℃，三乙基硅烷當量數為12，收率95%，其余同實施例1。

比較例1，反應溫度室溫，三乙基硅烷當量數為17，溶劑為2-Me-THF，其余同實施例1，收率為0%。

比較例2，反應溫度室溫，三乙基硅烷當量數為17，溶劑為DCM，其余同實施例1，收率為0%。