本發(fā)明涉及芹菜素衍生物其在治療高尿酸血癥中的應(yīng)用，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明公開(kāi)了芹菜素類衍生物，如式(I)所示，本發(fā)明還公開(kāi)了芹菜素類衍生物在制備抗高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明從易得的天然產(chǎn)物芹菜素為起始原料，合成了新型的芹菜素類衍生物，合成方法簡(jiǎn)單，具有較好的可操作性和反應(yīng)收率。制得的芹菜素衍生物具有明顯的抗高尿酸血活性，用于治療高尿酸血癥和痛風(fēng)病。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及芹菜素衍生物及其在治療高尿酸血癥中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

黃酮類化合物可以通過(guò)多種機(jī)制和多個(gè)靶點(diǎn)防治高尿酸血癥和痛風(fēng)，但是大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明其口服生物利用度往往不到10％，使得其藥理活性偏低。芹菜素是一種黃酮類化合物，多存在于水果、蔬菜、豆類和茶葉中，其中芹菜中含量最高。芹菜素分子結(jié)構(gòu)決定了其獨(dú)特的生理學(xué)效應(yīng)和生物學(xué)特性，具有很好的生物學(xué)作用，是天然抗氧化劑，有降血壓和舒張血管、預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化、抑制腫瘤等作用。目前，芹菜素在醫(yī)藥、食品等行業(yè)有一定的應(yīng)用。由于芹菜素的水溶性較差、腸道吸收少，導(dǎo)致其口服生物利用度較低、體內(nèi)活性較低而在一定程度上限制了它的應(yīng)用。

近幾年來(lái)對(duì)芹菜素的結(jié)構(gòu)改造是一個(gè)研究熱點(diǎn)，現(xiàn)有的文獻(xiàn)記載的有芹菜素衍生物及其治療糖尿病及并發(fā)癥的用途(CN200610081455，2006年)、水溶性芹菜素的合成(食品科學(xué)2009，30(18)：67)芹菜素衍生物的制備及活性研究(2012年蘭州理工大學(xué)碩士學(xué)位論文)、一氧化氮供體型芹菜素和木樨草素衍生物抗糖尿病血管并發(fā)癥的研究(2013年湘潭大學(xué)碩士學(xué)位論文)、芹菜素衍生物的合成及其抗癌活性研究(2014年南華大學(xué)碩士學(xué)位論文)芹菜素衍生物的制備及其抗非酒精性脂肪性巧炎的作用研究(2015年浙江大學(xué)碩士學(xué)位論文)、三甲基芹菜素阻斷多種心臟鉀離子通道與增加遲鈉電流的作用研宄(2015年華中科技大學(xué)博士學(xué)位論文)、具有芹菜素骨架的衍生物及其制備方法和用途(CN 105130938，2015年)，新的黃嘌呤氧化酶抑制劑(CN 106187971 A，2015年)。未檢索到對(duì)芹菜素進(jìn)行胺甲基化反應(yīng)的衍生物抗高尿酸的文獻(xiàn)報(bào)道。

尿酸是人類嘌呤及核酸分解代謝的最終產(chǎn)物，尿酸來(lái)源有內(nèi)源性尿酸和外源性尿酸，內(nèi)源性尿酸主要是谷氨酸在肝內(nèi)合成，但也有體內(nèi)核蛋白分解；外源性尿酸主要是攝入富含嘌呤的食物。近年來(lái)，隨著人們生活水平的提高，國(guó)內(nèi)外大量流行病學(xué)研究表明高尿酸血癥、痛風(fēng)的患病率正逐年升高。目前，別嘌呤醇和非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑非布索坦作為主要的抗高尿酸藥物，但兩者的副作用較多。2013年國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局曾發(fā)布《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》提示別嘌呤醇引起重癥藥疹的安全問(wèn)題。因此研究開(kāi)發(fā)新型低毒高效的抗高尿酸具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種芹菜素衍生物其在治療高尿酸血癥中的應(yīng)用，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，目的在于提供一類芹菜素胺甲基化反應(yīng)的衍生物的醫(yī)藥用途，這類新的化合物具有抗高尿酸活性的特點(diǎn)。

本發(fā)明采取的技術(shù)方案是：如式(I)所示的芹菜素衍生物：

其中：R為甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

異丙基哌嗪基

2-羥基乙基哌嗪基

本發(fā)明所述的芹菜素衍生物制備方法如下：

以芹菜素為原料，在甲醛或者多聚甲醛條件下，在二甲基甲酰胺溶液中與相應(yīng)的胺類反應(yīng)得到通式(I)表示的化合物：

其中：R為甲基哌嗪基

乙基哌嗪基

異丙基哌嗪基

2-羥基乙基哌嗪基

所述的芹菜素衍生物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的應(yīng)用。