本申請是中國專利申請201410229010.2的分案申請。

原申請日：2014-5-28

原申請號：201410229010.2

原申請發明創造名稱：一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑

技術領域

本發明涉及醫藥領域，具體講，涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物及其制劑。

背景技術

甲磺酸伊馬替尼(Imatinib)是一種用于治療費城染色體陽性的慢性骨髓性白血病(簡稱CML)成人患者的急變期、加速期和干擾素治療失敗后的慢性期的口服藥物。CML是一種由于骨髓中干細胞的DNA異常而引起的造血干細胞疾病。DNA異常會產生異常蛋白質，干擾骨髓中白細胞正常生成過程，最終導致白細胞數目的急劇增加。CML分為慢性期、加速期和危象期三個階段，危象期患者的平均存活時間只有2～3個月。甲磺酸伊馬替尼對胃腸道間質瘤治療也有效，有效率在50％左右諾華公司的甲磺酸伊馬替尼(imatinib,Glivec)在瑞士獲得批準，可以作為一線藥物用于早期成人慢性粒細胞白血病的治療，也可以用于各類型慢性粒細胞白血病兒童患者。瑞士是第一個批準新增該藥上述兩項適應證的國家。目前該藥在歐洲、美國和其他多個國家被批準用于治療費城染色體陽性的慢性粒細胞白血病(Ph+CML)和胃腸道間質瘤。

針對甲磺酸伊馬替尼化合物的晶型結構已公開很多專利，其中諾華公司公開了多個專利：CN98807303.X、CN200680044007.7、CN201010586080.5；其后，還有很多中國專利和外國專利均對其晶型進行了進一步的研究，例如CN201110032923.1、CN201110141335.1、CN201010176726.2、WO2011/108953和WO2011/100282等。

為了進一步提高甲磺酸伊馬替尼的穩定性和生物利用度，特提出本發明。

發明內容

本發明的發明目的在于提出了一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物。

為了實現本發明的目的，采用的技術方案為：

本發明涉及一種甲磺酸伊馬替尼的藥物組合物，該藥物組合物中含有甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末及藥物輔料，其結構式如式I所示：

其中，甲磺酸伊馬替尼水合物、甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的質量比為1.5～3：1～1.5，優選1.5～2.5：1～1.2；甲磺酸伊馬替尼水合物的質量以無水物計。其中，甲磺酸伊馬替尼水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，顯示具有明顯的特征峰，甲磺酸伊馬替尼無定型粉末使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示，顯示無特征峰，證實其為無定型粉末。

所述的甲磺酸伊馬替尼水合物使用Cu-Kα射線測量得到的X-射線粉末衍射圖中特征峰在2θ為5.7°、8.2°、8.9°、10.0°、11.4°、13.6°、14.6°、16.8°、18.6°、21.8°、24.3°、25.0°、26.5°、28.2°和29.3°顯示，如圖1所示。

本發明的甲磺酸伊馬替尼水合物的制備方法為：

(1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30～50℃蒸餾水中，攪拌至完全溶解；

(2)在頻率為5～10KHz、輸出功率為10～30W的聲場下，降溫至0～1℃，降溫的同時，邊攪拌邊加入乙腈和四氫呋喃的混合溶劑；

(3)溶液加完后，在頻率為15～25KHz、輸出功率為40～60W的聲場下，升溫至15～18℃，養晶2～6小時，洗滌，干燥，得到甲磺酸伊馬替尼水合物。

其中，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃的體積比為2～4：1。

其中，在步驟(2)中，乙腈和四氫呋喃混合溶劑的體積為甲磺酸伊馬替尼水溶液體積的3～6倍；乙腈和四氫呋喃混合溶劑加入速度為30～90毫升/分鐘，攪拌速度為120～480轉/分鐘；降溫速度為1～6℃/小時；在步驟(3)中，升溫速度為0.4～0.8℃/小時。

本發明甲磺酸伊馬替尼無定型粉末的制備方法為：

(1)將甲磺酸伊馬替尼粗品加入到30～50℃蒸餾水中，攪拌至完全溶解；

(2)以1～2.0℃/min的速度降至降至-55～-45℃，降溫的過程中加入乙腈和四氫呋喃的混合

溶劑；抽真空至15Pa，以2～3℃/min的速度升至15～20℃保持1～2小時；再升溫至40℃，

干燥1～2小時，得到甲磺酸伊馬替尼無定型粉末。