本發明提供了一類具有抑制并降解布魯頓酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物，具體地，本發明提供了一種如下式I所示的化合物；其中，各基團的定義如說明書中所述。本發明的化合物具有很好的Btk抑制活性并能將Btk降解，可以用于制備治療間Btk活性相關的疾病的藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體地涉及一類具有降解酪氨酸蛋白激酶Btk活性的化合物及其制備和應用。

背景技術

Btk(Bruton's?tyrosine?kinase)即布魯頓酪氨酸蛋白激酶，是非受體酪氨酸激酶Tec家族的成員,為細胞分化和增值所必需基因，且在B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病(ALL)和漿細胞瘤中均有表達。Btk為B細胞受體(BCR)信號通路的關鍵組成部分，是靶向治療B細胞淋巴瘤等疾病的很好位點。

Btk是B細胞發育、激活、信號傳導和存活的關鍵調節物，參與對血管生成、細胞增殖和凋亡以及細胞運動的調節。除此之外，Btk還參與到許多其他造血細胞信號途徑，例如，參與巨噬細胞中Toll樣受體和細胞因子受體介導的信號通路，參與肥大細胞中IgE受體的信號傳導等。

近年來研究顯示，Btk信號通路是目前非霍奇金淋巴瘤(NHL)，特別是慢性淋巴細胞白血病(CLL)、B細胞淋巴瘤及自身免疫疾病(類風濕性關節炎、銀屑病等)臨床治療研究中的新熱點(鄧容，趙利枝.Btk抑制劑的研究進展.藥學研究,2014,33(6):359-372.)。

因此，本領域技術人員致力于開發能夠抑制Btk活性的化合物。

發明內容

本發明的目的就是提供一種能夠抑制并降解Btk的化合物，及其制備和應用。

在本發明的第一方面，提供了一種如下式I所示的化合物，或其藥學上可接受的鹽：

其中：

表示單鍵

表示單鍵或雙鍵

A缺失或選自C(＝O)、C(＝O)X1、SOX1、SO₂X1、帶有或不帶有取代基的C_1-8烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8環烴基、和帶有或不帶有取代基的C_1-8雜環烴基；其中X1缺失或選自(CR₁₂R₁₃)_jO、(CR₁₂R₁₃)_j和NR₁₄；其中R₁₂、R₁₃、R₁₄各自獨立的為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環烴基、和帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環烴基；j為0至3之間的整數；

W缺失或選自O、NR₁₇、-X2C(＝O)X3、-X2S(＝O)_gX3；其中R₁₇為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環烴基；其中X2、X3各自獨立的缺失或選自O、S、NR₁₈；其中g為0至2的整數；其中R₁₈為H、帶有或不帶有取代基的C_1-8的烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的環烴基、帶有或不帶有取代基的C_1-8的雜環烴基；