本發明提供了AKR1C1、AKR1C2或AKR1C3作為預測吉西他濱或其藥學上可接受的鹽治療癌癥時的藥物敏感性的生物標記物的應用。所述癌癥為結腸癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、肝癌、乳腺癌、宮頸癌。利用本發明所述技術方案來指導臨床用藥，不但可以避免藥物選擇的盲目性，避免由于藥物選擇不當而延誤病人病情，而且還能在治療過程中監控藥物治療效果，實現用藥的合理性和個體化治療的目的。

技術領域

本發明屬于分子生物學及醫學領域，具體涉及用于預測吉西他濱藥物敏感性的生物標記物及其用途。

背景技術

吉西他濱是目前臨床上常用的抗腫瘤化療藥物。鹽酸吉西他濱適用于治療不能手術的晚期或轉移性胰腺癌及治療局部進展性或轉移性非小細胞肺癌，與紫杉醇聯合，適用于治療經輔助/新輔助化療后復發，不能切除的、局部復發或轉移性乳腺癌。即使在目前靶向藥物和新型免疫治療藥物不斷涌現的情況下，吉西他濱仍然具有廣泛的臨床應用，特別是在胰腺癌領域，吉西他濱是標準治療藥物。但是在臨床治療過程中，不同病人對吉西他濱的敏感性或有效性差別較大，存在原發性和獲得性耐藥問題。因此，尋找有效的吉西他濱藥物敏感性的標記物來指導用藥，不但可以避免由于藥物選擇不當延誤病人治療，而且還能在治療過程中監控藥物治療效果，實現用藥合理性和個體化治療的目的。

目前研究認為吉西他濱耐藥主要與其攝取轉運過程障礙、胞漿內活化、分解酶異常及DNA修復有關，研究內容包括hENT1(人平衡型核苷轉運蛋白1)、RRM1(核糖核苷酸還原酶M1)、RRM2(核糖核苷酸還原酶M2)、dCK(脫氧胞苷激酶)等基因或蛋白。

針對這些基因或蛋白的研究也很多，但是不同研究之間的研究結果有差異。例如Roland Andersson(World J Gastroenterol.2014；20:8482–8490)等研究者對10個臨床研究進行了系統回顧，涉及855名患者，分為高和低的hENT1組，研究結果顯示高表達hENT病人的總生存期顯著長于低表達者。但是在一項隨機III期臨床研究——CONKO-001臨床試驗(Eur J Cancer.2015；51:1546–1554)中接受輔助吉西他濱化療的患者的組織樣本中采用SP120兔單抗通過免疫組化檢測hENT1表達，結果證實hENT1沒有任何預測作用。而且另一項臨床研究(NCT01124786，J Clin Oncol.2013；31:4453-4461)中同樣顯示hENT1沒有預測吉西他濱敏感性的作用。Fujit等人(Neoplasia.2010；12:807–817)在70例切除的PDAC病人中檢測了hENT1、dCK、RRM1、RRM2的mRNA，其中40例病人接受了吉西他濱為基礎的輔助化療。研究結果顯示高表達dCK和低RRM2病人的無疾病進展生存期更長。Maréchal等人(Gastroenterology.2012；143:664–674.e1-6)進行的另一項研究顯示高表達hENT1和dCK的病人接受吉西他濱輔助治療時可以預測有更長的生存期。這些研究結果差異較大的原因包括研究者采用的檢測方法不同、病人用藥情況復雜、腫瘤異質性、樣本數量少等。除此之外有可能是沒有找到更為精確的預測指標。

發明內容

針對目前不同病人對吉西他濱的敏感性或有效性差別較大，存在原發性和獲得性耐藥問題以及吉西他濱敏感性預測指標的不確定性問題，本發明試圖尋找到新的更精確的吉西他濱敏感性預測指標。