本發明公開了一種具有孔隙大小自適應調節能力的膠原海綿制備方法及膠原海綿，包括在冰浴條件下，用第一醋酸水溶液溶解天然膠原蛋白，調節膠原溶液pH值至6?8，得第一膠原溶液；向第一膠原溶液中添戊二醛水溶液，恒溫培養，靜置得膠原膠；將膠原膠轉移至蒸餾水溶液中漂洗，去除戊二醛，冷凍干燥得大孔膠原海綿框架；用第二醋酸水溶液溶解天然膠原蛋白，得第二膠原溶液；將大孔膠原海綿框架置第二膠原溶液中，抽真空下浸潤，隨后瀝干并冷凍干燥，得初級膠原海綿，將初級膠原海綿再次置第二膠原溶液中，抽真空下浸潤，隨后瀝干并冷凍干燥，得到膠原海綿；本發明膠原海綿能智能化適應不同應用階段對材料機械性能、致密性和空隙大小的需求。

技術領域

本發明屬于醫學生物材料技術領域，更具體地，涉及一種具有孔隙大小自適應調節能力的膠原海綿制備方法及膠原海綿。

背景技術

膠原是哺乳動物中含量最高、分布最廣泛的結構性蛋白。作為細胞外基質的主要成分，膠原與聚多糖等成分一起組成具有高度細胞親和力和適度承力能力的細胞外微環境(細胞外基質)，為細胞的增殖、遷移和代謝提供不可或缺的生物場所。同時，膠原還以纖維、纖維束等形式參與皮膚、跟腱、角膜、血管等器官的構建并發揮重要生物功能。由于膠原具有優異的生物相容性、可降解性和良好的生物力學性能，近年來在生物醫學材料、醫學組織工程和醫學美容等領域得以廣泛應用。在這些領域中，膠原通常作為生物支架材料、空腔填充材料、藥物載體材料或細胞外基質補充材料，用于創面覆蓋促愈合、人造器官構建、藥物緩釋、皮膚美容除皺等。其中，膠原海綿是應用最為廣泛的膠原類醫用產品，主要用于創面止血、空腔填充、促傷口愈合、燒燙傷創面覆蓋和促進缺失皮膚組織再生等臨床領域。通常，膠原海綿的制造工藝包括膠原提取、純化、濃縮、交聯和凍干成型、滅菌和包裝等步驟。

膠原海綿的性能與制造工藝密切相關。膠原溶液濃度越高，則干燥后的膠原海綿空隙越致密、孔徑越小，海綿材料的形狀穩定性和抗拉伸能力越強。化學交聯或纖維重組技術經常用于提高膠原海綿的生物穩定性(熱穩定性、耐酶降解性能)，以適應海綿產品應用的需要。其中，化學交聯方法可以在膠原分子內或分子間形成共價鍵交聯，從而大幅提高膠原的生物穩定性；而纖維重組技術是利用膠原特有的分子自組裝性能，通過在適宜條件下促進膠原分子纖維化的方法提高膠原產品的生物穩定性能。

在臨床應用中，對膠原海綿類產品的性能指標除了要求生物安全性、功能有效性外，還要求產品具有良好的形狀穩定性、機械力學性和可降解性。為保證產品功能的持續性，往往還要求膠原海綿具有適宜的耐降解性。在促創面愈合和皮膚組織再生的應用中，特別強調膠原海綿應具有良好的促細胞增殖和組織再生能力。大量研究證實，組織創面的愈合和再生與細胞增殖密切相關，而細胞附著微環境的空隙構造與細胞增殖能力密切相關。皮膚組織中最主要的成纖維細胞呈紡錘形，長度約50-80μm，直徑5-15μm。因此，理想的促細胞增殖生物敷料空隙物理尺寸應大于100μm方能為成纖維細胞提供適宜的增殖、遷移和代謝空間。但是，過大的空隙尺度往往導致材料比表面積變小，細胞附著空間不足，同時直接導致材料機械強度大幅降低，材料形狀穩定性和易操作性變差。目前，膠原海綿制造往往采用高濃度膠原溶液經化學交聯和凍干致孔的方式制備。這種制備工藝通過提高膠原濃度和引入化學交聯的方法能有效增強材料的機械力學性能、形狀穩定性能和耐降解性能。但是，由于過高的膠原濃度和化學交聯導致的分子聚集和收縮效應，使材料空隙致密，且空隙尺度過小(一般小于50μm)，不能很好滿足細胞增殖、遷移所需的空隙尺度。

發明內容

本發明的目的是提供一種能兼顧材料機械力學性能、適度耐降解性能和適宜空隙構造的膠原海綿材料制備方法，以滿足醫用敷料、燒燙傷皮膚替代等醫用材料對產品各項性能的要求。

為了實現上述目的，本發明的一方面提供一種具有孔隙大小自適應調節能力的膠原海綿制備方法，其特征在于，該制備方法包括：

(1)在冰浴條件下，用第一醋酸水溶液溶解天然膠原蛋白，并調節膠原溶液pH值至6-8，得到第一膠原溶液；