本發明公開了一種高純度艾普拉唑鈉二水合物的制備方法，包括如下步驟：(1)將艾普拉唑硫醚加入四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液溶解，降溫至0?5℃，加入次氯酸鈉水溶液氧化，后處理加入硫代硫酸鈉淬滅，分去水層，有機層濃縮至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑鈉粗品；(2)將上述艾普拉唑鈉粗品加入2?10倍的丙酮中，攪拌滴加0.2?1倍的純化水至剛好溶解，再加入5倍的丙酮，10倍的甲基叔丁基醚逼晶，0?40℃下養晶兩小時，過濾得類白色固體粉末。本發明制備方法操作簡單，條件溫和，易于控制，所需溶劑量低，環境友好，成本低廉，所得到的產品質量純度高達99.5％以上，總收率60％以上，適合工業化的放大生產。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，涉及一種適合放大生產的高純度艾普拉唑鈉二水合物制備方法。

背景技術

艾普拉唑(Ilaprazole)結構屬于苯并咪唑類，是不可逆型的質子泵抑制劑，艾普拉唑經口服后選擇性地進入胃壁細胞，轉化為次磺酰胺活性代謝物，與H⁺、K⁺-ATP酶，產生抑制胃酸分泌的作用。

第一代質子泵抑制劑(PPI)因為可以引起胃排空延遲、壁細胞腫脹和明顯的停藥后胃酸分泌反彈，所以臨床應用有局限性。艾普拉唑作為新一代的質子泵抑制劑(PPI)之一，已在不同程度上克服了原有同類產品的某些缺陷，同時能增強對動力障礙樣功能性消化不良(GERD)及其他酸相關性疾病的療效。艾普拉唑的主要特點包括：①臨床抑酸效果好；②抑酸作用起效快；③晝夜均可維持較高的抑酸水平；④療效確切，個體差異小；⑤與其他藥物之間無相互影響；⑥不良反應少。

目前注射用艾普拉唑藥物中采用的是艾普拉唑的鈉鹽形式，其化學式如式(Ⅰ)所示：

結晶型艾普拉唑鈉為凍干粉針劑，可作為當口服療法不適用時的替代療法，而且鈉鹽是一種更穩定的形態，便于藥物的儲存。

目前專利CN106045978A報道了采用10重量％次氯酸鈉水溶液氧化合成艾普拉唑鈉，收率87％，再在乙醇體系中加入乙酸調PH至中性返酸制備艾普拉唑，收率52％，在甲醇體系加入氫氧化鈉或甲醇鈉成鈉鹽制備為艾普拉唑鈉，收率88％，總收率40％。該方法因為反復調酸堿所以收率較低，返酸中艾普拉唑不穩定，容易產生雜質。另外專利CN103204842A報道了艾普拉唑鈉二水合物及其合成方法，其將艾普拉唑鈉溶于異丙醇或者乙腈中制成飽和溶液，加入異丙醚液液擴散，得到艾普拉唑鈉二水合物，該方法因艾普拉唑鈉在異丙醇、乙腈中溶解度差，使用溶劑量極大，因而無法實現工業放大生產。

發明內容

本發明人開發了一種高純度適合工業放大生產的艾普拉唑鈉二水合物的制備方法，該方法成熟穩定，操作簡單，使用溶劑量低，成品低廉，可以得到高純度的產品(純度大于99.5％，單雜小于0.1％)，總收率高達60％以上，適合于工業化生產。

本發明的目的是提供一種高純度適合工業化放大生產的艾普拉唑鈉二水合物的制備方法，該方法可以直接將10重量％次氯酸鈉氧化得到的艾普拉唑鈉粗品制備為高純度艾普拉唑鈉二水合物。

具體的說，本發明提供了一種高純度適合工業化放大生產的艾普拉唑鈉二水合物制備方法，其包括如下步驟：

(1)將艾普拉唑硫醚加入四氫呋喃中，加入氫氧化鈉水溶液溶解，降溫至0-5℃，加入次氯酸鈉水溶液氧化，后處理加入硫代硫酸鈉淬滅，分去水層，有機層濃縮至干，加入甲醇析晶得艾普拉唑鈉粗品；這里，氫氧化鈉水溶液的濃度為10-40重量％，優選地為20重量％，用量為艾普拉唑硫醚摩爾量的1.0-3.0當量；次氯酸鈉水溶液的濃度為8-13重量％，優選地為10重量％，用量按次氯酸鈉計，為艾普拉唑硫醚摩爾量的0.9-1.5當量；甲醇與艾普拉唑硫醚的重量體積比(g/ml)為4-8；