本發明公開了一種西羅莫司或其衍生物的眼用制劑，包括以下重量百分比的原料：依維莫司或西羅莫司0.02～0.2％；溶劑0～3％；乳化劑和表面活性劑0～7％；滲透壓調節劑0～8％；pH調節劑0～0.5％；抑菌劑0～5％；增稠劑0～2％；純化水余量。其中，溶劑組分與乳化劑和表面活性劑組分不同時為零。本發明西羅莫司或其衍生物的眼用制劑制備簡便，適于工業化生產，應用方便，具有良好的應用前景。

技術領域

本發明涉及藥劑學中的藥物眼用給藥制劑領域，具體涉及一種西羅莫司或其衍生物的眼用制劑。

背景技術

90％的上市眼用藥都被制成滴眼液，但脂溶性強的藥物不易溶解在水基質中。如何增加藥物溶解度克服眼球的生理屏障，探索高效的藥物遞送系統，從而提高藥物生物利用度，是難溶性藥物研究關注的熱點與難點。近年隨著納米技術與高分子材料科學發展迅速，基于納米技術及生物黏附材料的眼部藥物遞送系統發展迅速，如脂質體、樹枝狀共聚物、殼聚糖納米粒、膠束、乳劑和納米混懸等。在這些新型眼用藥物遞釋系統中，膠束具有增加難溶性藥物的溶解度從而提高眼部生物利用度、粒徑小、保護包被在其中的藥物分子、減輕不良反應并能主動靶向給藥、良好的生物相容性、無免疫原性等諸多優點，同時膠束能夠達到一定的緩控釋效應，因此可以考慮作為用于眼部疾病長期治療藥物的有效遞釋系統。近期的一些研究也表明以膠束為遞釋系統的新型制劑在解決眼用的難溶性藥物溶解性及提高生物利用度方面有著巨大的潛在價值。因此，膠束是非常有應用前景的眼用制劑遞釋系統。

對于眼科很多疾病，如角膜移植術后免疫排斥反應、增生性玻璃體視網膜病變、葡萄膜炎等均需在眼內達到一定的藥物濃度方能起到治療效果。依維莫司，又稱40-O-(2-羥乙基)-雷帕霉素，屬于新一代大環內酯類免疫抑制劑。與西羅莫司(又稱雷帕霉素)比，40位的2-羥乙基取代使依維莫司更具親水性和更好的藥動學特性。雖然依維莫司與西羅莫司都顯示出較好的藥理活性，然而由于其水中溶解度低，25℃水中溶解度依維莫司為9.6μg/mL，西羅莫司僅為2.6μg/mL。加之其在腸壁和肝中被CYP3A4同功酶廣泛代謝，且又是P-gp的底物導致其口服劑型生物利用度較低，臨床常用口服制劑的平均生物利用度依維莫司僅為20％，西羅莫司為15％左右。此外，依維莫司與西羅莫司原料藥價格都非常昂貴，醫藥費的高額支出將成為患者及其家庭的沉重負擔。

另外，對于免疫抑制劑給藥劑量應準確，依維莫司與西羅莫司的治療窗較窄(依維莫司3-8ng/mL，西羅莫司為7-12ng/mL)，但若通過口服制劑到達眼內有效藥物濃度時，全身血藥濃度高，易產生毒副反應。傳統凝膠眼用給藥雖然能夠延長滯留，但存在不容易給藥、給藥劑量不準確及易糊眼等問題。眼用膠束或混懸或其原位凝膠劑能有利于克服以上問題，達到給藥劑量準確、控釋特性好、副作用小及病人舒適性與依從性好等優點。

目前，依維莫司在國內外上市的劑型僅有口服片劑，口服全身給藥后不良反應嚴重，而其眼用劑型的研究卻相對滯后，國內外未有上市制劑。依維莫司分子量較大，雖然溶解度比西羅莫司(雷帕霉素)高，但仍是低水溶性藥物，易受到系統的外排作用，使其在眼表局部應用時的眼內吸收差。西羅莫司抑制免疫排斥反應效果比環孢霉素強50倍、比他克莫司強30倍，是一種療效好、低毒、無腎毒性的新型免疫抑制劑，而依維莫司是在其基礎上進一步改造后具有更好的療效和水溶性的藥物。雖然目前對依維莫司劑型研究較少，但是西羅莫司一直備受關注，國內外上市制劑有片劑、膠囊和口服液，但僅限于口服制劑，還有眼用混懸液處于臨床研究階段。另外，西羅莫司多種給藥制劑的研究包括固體分散體、脂質體、膠束、納米粒、可生物降解眼內插入劑等。這些研究為依維莫司劑型的開發提供良好的基礎。近期的一些對其它難溶性藥物的研究也表明以膠束為遞釋系統的新型制劑在解決眼用的難溶性藥物溶解性及提高生物利用度方面有著巨大的潛在價值。因此，膠束是非常有應用前景的眼用制劑遞釋系統。而混懸液由于制備相對簡單，也很適合眼用給藥。

發明內容

本發明的目的是提供一種西羅莫司或其衍生物的眼用制劑，采用膠束或其原位凝膠劑和混懸液或其原位凝膠劑的形式，所得眼用制劑無刺激性、方便給藥并能較長時間維持較高房水藥物濃度。