本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法。對(duì)甲氧芐啶環(huán)合工序回收品進(jìn)行液相分析，測(cè)出4?去甲基甲氧芐啶含量；向甲醇和片堿中攪拌下加入甲氧芐啶環(huán)合工序回收品，升溫回流溶解，濃縮甲醇至干；加水回流，降到室溫，過(guò)濾得甲氧芐啶；過(guò)濾后的母液用醋酸調(diào)PH至8，析出結(jié)晶，過(guò)濾得4?去甲基甲氧芐啶。本發(fā)明科學(xué)合理、簡(jiǎn)單易行、降低成本、節(jié)約原料。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化工技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法。

背景技術(shù)

甲氧芐啶，英文/拉丁名稱(chēng)：Trimethoprim，中文別名：甲氧芐氨嘧啶、甲氧芐嘧啶，是一種親脂弱堿性乙胺嘧啶類(lèi)抑菌劑，又稱(chēng)磺胺增效劑、甲氧芐氨嘧啶、抗菌增效劑、甲氧芐胺嘧啶、甲氧芐嘧啶、三甲氧芐胺嘧啶、三甲氧芐啶，常溫下為白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味苦，在氯仿中略溶，在乙醇或丙酮中微溶，在水中幾乎不溶，在冰醋酸中易溶。抗菌譜和磺胺藥相似，但抗菌作用較強(qiáng)，對(duì)大腸桿菌、奇異變形桿菌、肺炎桿菌、腐生葡萄球菌、多種革蘭陽(yáng)性和陰性細(xì)菌有效，但對(duì)綠膿桿菌感染無(wú)效，最低抑菌濃度常低于10mg/L，單用易引起細(xì)菌耐藥性，故一般不單獨(dú)使用，主要與磺胺藥組成復(fù)方制劑，臨床上用于治療尿路感染、腸道感染、呼吸道感染、菌痢、腸炎、傷寒、腦膜炎、中耳炎、流腦、敗血癥及軟組織感染等。對(duì)傷寒、副傷寒療效不低于氨芐西林，也可與長(zhǎng)效磺胺藥合用于耐藥惡性瘧的防治。甲氧芐啶的抗菌原理是干擾細(xì)菌的葉酸代謝。主要作用機(jī)制是選擇性抑制細(xì)菌的二氫葉酸還原酶的活性，使二氫葉酸不能還原為四氫葉酸，而合成葉酸是核酸生物合成的主要組成部分，因此本品阻止了細(xì)菌核酸和蛋白質(zhì)的合成，且甲氧芐啶(TMP)與細(xì)菌的二氫葉酸還原酶的結(jié)合較之對(duì)哺乳類(lèi)動(dòng)物酶的結(jié)合緊密5～6萬(wàn)倍。與磺胺藥的合用可使細(xì)菌的葉酸合成代謝遭到雙重阻斷，有協(xié)同作用，使磺胺藥抗菌活性增強(qiáng)，并可使抑菌作用轉(zhuǎn)為殺菌作用，減少耐藥菌株。另外本品還可增強(qiáng)多種抗生素(如四環(huán)素、慶大霉素等)的抗菌作用。

以三甲氧基苯甲醛為原料，先與甲氧基丙腈縮合生成3'4'5'-三甲氧基-2氰基-3甲氧基丙烯，然后在甲醇/甲醇鈉中與硝酸胍環(huán)合而得。

縮合反應(yīng)：將甲醇鈉和乙酸乙酯迅速倒入干燥無(wú)水的四口瓶中，啟動(dòng)攪拌，于38～40℃皂化反應(yīng)30min，冷卻，滴加丙烯腈和甲醇混合液，保溫反應(yīng)1h，加入20g TMB，于20～30℃保溫反應(yīng)13h，冷卻至10℃以下，滴加冰水至溶散，滴加完后繼續(xù)攪拌20min，洗滌至中性，于40℃干燥，即得縮合產(chǎn)品2-甲氧甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-丙烯腈(簡(jiǎn)稱(chēng)“單甲醚”)。熔點(diǎn)：81～83℃，白色晶體。

環(huán)合反應(yīng)：將甲醇鈉、無(wú)水乙醇和乙酸乙酯按17∶22∶1(體積比)量加入到裝有攪拌器、溫度計(jì)和冷凝器的干燥的四口瓶中，攪拌升溫至50～60℃，反應(yīng)30min后，加入縮合產(chǎn)品“單甲醚”，升溫至回流溫度79～81℃反應(yīng)2h，提高溫度至84～86℃蒸出醇，再回流3h。加入硝酸胍，于70℃反應(yīng)2h，蒸出部分醇后，加入異丁醇或乙二醇單甲醚作溶劑，于100℃環(huán)化反應(yīng)4h，冷卻至25℃以下，過(guò)濾、甲醇洗、水洗至中性，干燥，得TMP粗品。離心母液濃縮后降溫、結(jié)晶、過(guò)濾、洗滌得到TMP環(huán)合工序回收品，約占環(huán)合收率的4～5％。液相分析發(fā)現(xiàn)該回收品在主峰前有一個(gè)約3％的雜質(zhì)，如果直接套用于精制工序?qū)?huì)導(dǎo)致TMP成品中該雜質(zhì)超過(guò)0.1％，從而達(dá)不到EP版要求，因而，在套用回收品以前需要對(duì)該回收品進(jìn)行處理。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法，降低成本、節(jié)約原料、工藝簡(jiǎn)單。

本發(fā)明所述的甲氧芐啶環(huán)合工序回收品的精制方法，步驟如下：

(1)對(duì)甲氧芐啶環(huán)合工序回收品進(jìn)行液相分析，測(cè)出4-去甲基甲氧芐啶含量；

(2)向甲醇和片堿中攪拌下加入甲氧芐啶環(huán)合工序回收品，升溫回流溶解，濃縮甲醇至干；加水回流，降到室溫，過(guò)濾得甲氧芐啶；