技術領域

本發明屬于藥物制劑技術領域，具體來說，涉及一種阿侖膦酸鈉固體脂質納米粒及其制備方法。

背景技術

骨質疏松癥（osteoporosis）是一種系統性骨病，其特征是骨量下降和骨的微細結構破壞，表現為骨的脆性增加，因此骨折是其常見的并發癥，以髖部，椎體和橈骨遠端發生最多。目前在世界常見病、多發病中居第7位。骨質疏松癥是一種多因素所致的慢性疾病。在骨折發生之前，通常無特殊臨床表現。婦女在進入絕經期后骨量丟失明顯，如無適當預防和治療，骨質疏松將不可避免地造成橈骨、脊柱和髖部等處的骨折。隨著我國老年人口的增加，骨質疏松癥發病率處于上升趨勢，在我國乃至全球都是一個值得關注的健康問題。

現有防治骨質疏松的藥物主要有骨吸收抑制劑、骨形成促進劑、解偶聯劑、骨礦化劑、降鈣素類、雌性激素類以及中醫藥等。臨床上以阿侖膦酸鈉(福善美)的應用最為廣泛,與降鈣素、雌激素受體調節劑和利塞膦酸鈉進行比較顯示,阿侖膦酸鈉升高骨密度（BMD）的作用最強。 Bone等報道了一項大樣本的研究,結果顯示接受阿侖膦酸鈉治療10年者其BMD持續增加,10年時與基線相比,腰椎BMD增加 13.7%, 股骨頸BMD增加 5.5%, 大轉子 BMD增加 10.2%。二膦酸鹽類藥物是近二十年發展起來的一種新藥，其作為骨吸收抑制劑來預防骨質疏松或者作為抗骨質疏松的主要藥物。二膦酸鹽類藥物主要機制是通過抑制破骨細胞活性減少骨吸收，降低骨轉換，增加骨密度，從而降低骨折的發生率。

阿侖膦酸鈉是第三代二膦酸鹽類藥物的代表藥物，也是臨床上使用最為廣泛的抗骨質疏松藥物。其結構式為：

阿侖膦酸鈉為白色結晶性粉末。在水中略溶，在熱水中溶解，在乙醇或丙酮中不溶，在氫氧化鈉試液中易溶。其化學名為[4-氨基-1-羥基亞丁基]二膦酸鈉。與前兩代二膦酸鹽類藥物相比，阿侖膦酸鈉的抗骨吸收性強，且沒有骨礦化抑制作用，是惡性腫瘤及佩吉特骨病引起的高鈣血癥的一線治療藥物。但是該藥物治療存在一定副作用，如胃腸道反應，反酸 、 胃灼熱 、 腹痛、食管炎、食管潰瘍等上消化道癥狀限制一部分骨質疏松患者使用該藥物。并且阿侖膦酸鈉口服生物利用度極低，據報道，鼠、犬猴的生物利用度分別為0.9%，1.8%，1.7%，人口服后絕對生物利用度低于1.0%。因此體內血藥濃度極低，常通過測定尿液中藥物的累積排泄量來評價其生物利用度。因此，提高其生物利用度，緩解其不良反應是該藥目前迫切要解決的問題。

目前關于阿侖膦酸鈉的專利主要有阿侖膦酸鈉藥物組合物、阿侖膦酸鈉粉物劑、阿侖膦酸鈉泡騰顆粒劑、阿侖膦酸鈉粉針劑、阿侖膦酸鈉固體分散體、阿侖膦酸鈉納米制劑、阿侖膦酸鈉環糊精包合物、阿侖膦酸鈉腸溶制劑、阿侖膦酸鈉復方制劑等，這些制劑在減少黏膜刺激性，降低不良反應具有顯著優勢，但大部分沒有其口服生物利用度信息。

固體脂質納米粒 (Solid lipid nanoparticles， SLN) 是以固態的天然或合成的脂質為載體制成的粒徑約為50-1000 nm的膠體給藥系統。SLN可口服給藥、注射給藥、局部給藥、肺部給藥，SLN 口服后, 利用納米粒的黏附性可增加載藥粒子在藥效部位或藥物吸收部位的停留時間和接觸面積, 提高生物利用度 ,減少不規則吸收。納米微粒具有獨特的粒徑大小、其超微小體結構非常容易進入組織間隙，并通過被高分子材料包埋藥物，可減少藥物的刺激性，提高藥物的生物利用度。

鑒于此，本發明對阿侖膦酸鈉的固體脂質納米粒進行研究。

發明內容

本發明的目的是提供一種簡單可行的阿侖膦酸鈉固體脂質納米粒制備方法，使其在發揮其治療作用時具有良好的緩控釋作用，提高阿侖膦酸鈉生物利用度，從而降低毒副作用。

所得的固體脂質納米粒具有粒徑小、包封率高、穩定性好的特點。尿液排泄動力學結果顯示，大鼠口服固體脂質納米粒的生物利用度是阿侖膦酸鈉溶液劑的3-4倍。

為實現上述目的，本發明采取的技術方案是：本發明首先公開了一種阿侖膦酸鈉固體脂質納米粒，包括以下各組分：阿侖膦酸鈉、固態脂質、脂溶性乳化劑、水溶性乳化劑和蒸餾水。

各組分的重量百分含量為 ：阿侖膦酸鈉0.01%-0.05%，固體脂質0.29%-0.5%，脂溶性乳化劑 0.19%-0.5%, 水溶性乳化劑0.49%-0.98%, 余量為蒸餾水。

所述固體脂質選自單硬脂酸甘油酯，硬脂酸，山崳酸甘油脂中的任意一種或任意兩種按照任意比例組成的混合物 ；優選為山崳酸甘油脂。