公開了包含腫瘤壞死因子受體超家族成員跨膜結構域的嵌合抗原受體。還公開了與所述嵌合抗原受體相關的核酸、重組表達載體、宿主細胞、抗原結合片段和藥物組合物。還公開了在對象中治療或預防癌癥的方法和制備嵌合抗原受體T細胞的方法。

相關申請的交叉引用

本申請根據35 U.S.C.第119(e)節要求于2015年10月9日提交的美國臨時專利申請No.62/239,509的優先權權益，其全部內容通過引用并入本文。

技術領域

本申請涉及癌癥領域，特別地涉及包含腫瘤壞死因子受體超家族成員跨膜結構域的嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor，CAR)和使用方法。

背景技術

癌癥是對人健康最致命的威脅之一。僅在美國，每年癌癥影響接近 130萬例新患者，并且其是繼心血管疾病之后死亡的第二位主要原因，引起約四分之一的死亡。實體瘤是這些死亡中大多數的原因。盡管在某些癌癥的醫學治療方面已取得顯著進展，但是在過去的20年內所有癌癥的總體5年存活率僅提高約10％。癌癥或惡性腫瘤轉移并且以不受控制的方式迅速生長，使得治療極其困難。

嵌合抗原受體(CAR)是包含以下三個基本單元的雜合分子：(1)細胞外抗原結合基序、(2)連接/跨膜基序、和(3)細胞內T細胞信號轉導基序(Long AH，Haso WM，OrentasRJ.Lessons learned from a highly-active CD22-specific chimeric antigenreceptor.Oncoimmunology.2013；2 (4)：e23621)。CAR的抗原結合基序通常參照單鏈可變片段(single chain Fragment variable，scFv)：免疫球蛋白(Ig)分子的最小結合結構域。還已改造了可替選的抗原結合基序，例如受體配體(即已將IL-13改造成與腫瘤表達的IL-13受體結合)、完整免疫受體、文庫來源肽和先天免疫系統效應分子(例如NKG2D)。用于CAR表達的可替選細胞靶標(例如NK 或γ-δ T細胞)也在開發之中(Brown CE等Clin CancerRes. 2012；18(8)：2199-209；Lehner M等PLoS One.2012；7(2)：e31210)。關于限定最活躍的T細胞群以使用CAR載體進行轉導、確定最佳的培養和擴增技術、以及限定CAR蛋白結構本身的分子細節仍然是大量的工作。